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何无忌、刘道规蹑玄。玄逼帝及琅邪王西上，毅与道规及下邳太守孟怀玉等追及玄，战于峥嵘洲。毅乘风纵火。尽锐争先，玄众大溃，烧辎重夜走。玄将郭铨、刘雅等袭陷寻阳，毅遣武威将军刘怀肃讨平之。
及玄死，桓振、桓谦复聚众距毅于灵溪。玄将冯该以兵会振，毅进击，为振所败，退次寻阳，坐免官，寻原之。刘裕命何无忌受毅节度，无忌以督摄为烦，辄便解统。毅疾无忌专擅，免其琅邪内史，以辅国将军摄军事，无忌遂与毅不平。毅唯自引咎，时论韪之。毅复与道规发寻阳。桓亮自号江州刺史，遣刘敬宣击走之。毅军次夏口。时振党冯该戍大岸，孟山图据鲁城，桓山客守偃月垒，众合万人，连舰二岸，水陆相援。毅督众军进讨，未至复口，遇风飘没千余人。毅与刘怀肃、索邈等攻鲁城，道规攻偃月垒，何无忌与檀祗列舰于中流，以防越逸。毅躬贯甲胄，陵城半日而二垒俱溃，生擒山客，而冯该遁走。毅进平巴陵。以毅为使持节、兗州刺史，将军如故。毅号令严整，所经墟邑，百姓安悦。南阳太守鲁宗之起义，袭襄阳，破桓蔚。毅等诸军次江陵之马头。振拥乘舆，出营江津。宗之又破伪将温楷，振自击宗之。毅因率无忌、道规等诸军破冯该于豫章口，推锋而进，遂入江陵。振闻城陷，与谦北走，乘舆反正。毅执玄党卞范之、羊僧寿、夏侯崇之、桓道恭等，皆斩之。桓振复与苻宏自郧城袭陷江陵，与刘怀肃相持。毅遣部将击振，杀之，并斩伪辅将军桓珍。毅又攻拔迁陵，斩玄太守刘叔祖于临幛。其余拥众假号以十数，皆讨平之。二州既平，以毅为抚军将军。时刁预等作乱，屯于湘中，毅遣将分讨，皆灭之。
初，毅丁忧在家，及义旗初兴，遂墨绖从事。至是，军役渐宁，上表乞还京口，以终丧礼，曰：“弘道为国者，理尽于仁孝。诉穷归天者，莫甚于丧亲。但臣凡庸，本无感概，不能陨越，故其宜耳。往年国难滔天，故志竭愚忠，靦然苟存。去春鸾驾回轸，而狂狡未灭，虽奸凶时枭，余烬窜伏，威怀寡方，文武劳弊，微情未申，顾景悲愤。今皇威遐肃，海内清荡，臣穷毒艰秽，亦已具于圣听。兼羸患滋甚，众疾互动，如今寝顿无复人理。臣之情也，本不甘生；语其事也，亦可以没。乞赐余骸，终其丘坟，庶几忠孝之道获宥于圣世。”不许。诏以毅为都督豫州扬州之淮南历阳庐江安丰堂邑五郡诸军事、豫州刺史，持节、将军、常侍如故，本府文武悉令西属。以匡复功，封南平郡开国公，兼都督宣城军事，给鼓吹一部。梁州刺史刘稚反，毅遣将讨擒之。初，桓玄于南州起斋，悉画盘龙于其上，号为盘龙斋。毅小字盘龙，至是，遂居之。俄进拜卫将军、开府仪同三司。
及何无忌为卢循所败，贼军乘胜而进，朝廷震骇。毅具舟船讨之，将发，而疾笃，内外失色。朝议欲奉乘舆北就中军刘裕，会毅疾瘳，将率军南征，裕与毅书曰：“吾往与妖贼战，晓其变态。今修船垂毕，将居前扑之。克平之日，上流之任皆以相委。”又遣毅从弟籓往止之。毅大怒，谓籓曰：“我以一时之功相推耳，汝便谓我不及刘裕也！”投书于地。遂以舟师二万发姑孰。徐道覆闻毅将至建鄴，报卢循曰：“刘毅兵重，成败击此一战，宜并力距之。”循乃引兵发巴陵，与道覆连旗而下。毅次于桑落洲，与贼战，败绩，弃船，以数百人步走，余众皆为贼所虏，辎重盈积，皆弃之。毅走，经涉蛮晋，饥困死亡，至得十二三。参军羊邃竭力营护之，仅而获免。刘裕深慰勉之，复其本职。毅乃以邃为谘议参军。
及裕讨循，诏毅知内外留事。毅以丧师，乞解任，降为后将军。寻转卫将军、开府仪同三司、江州都督。毅上表曰：
臣闻天以盈虚为运，政以损益为道。时否而政不革，人凋而事不损，则无以救急病于已危，拯涂炭于将绝。自顷戎车屡骇，干戈溢境，所统江州，以一隅之地当逆顺之冲，自桓玄以来，驱蹙残败，至乃男不被养，女无匹对，逃亡去就，不避幽深，自非财殚力竭，无以至此。若不曲心矜理，有所厘改，则靡遗之叹奄焉必及。
夫设官分职，军国殊用，牧养以息务为大，武略以济事为先。兼而领之，盖出于权事，因藉既久，遂似常体。江州在腹心之内，凭接扬豫，籓屏所倚，实为重复。昔胡寇纵逸。朔马临江，抗御之宜，盖权尔耳。今江左区区，户不盈数十万，地不逾数千里，而统旅鳞次，未获减息，大而言之，足为国耻。况乃地在无虞，而犹置军府文武将佐，资费非要，岂所谓经国大情，扬汤去火者哉！自州郡边江，百姓辽落，加邮亭险阂，畏阻风波，转输往复，恆有淹废，又非所谓因其所利以济其弊者也，愚谓宜解军府，移镇豫章，处十郡之中，厉简惠之政，比及数年，可有生气。且属县凋散，示有所存，而役调送迎不得止息，亦谓应随宜并合以简众费。刺史庾悦，自临莅以来，甚有恤隐之诚，但纲维不革，自非纲目所理。寻阳接蛮，宜示有遏防，可即州府千兵以助郡戍。
于是解悦，毅移镇豫章，遣其亲将赵恢领千兵守寻阳。俄进毅为都督荆宁秦雍四州之河东河南广平扬州之义成四郡诸军事、卫将军、开府仪同三司、荆州刺史，持节、公如故。毅表荆州编户不盈十万，器械索然。广州虽凋残，犹出丹漆之用，请依先准。于是加督交、广二州。
毅至江陵，乃辄取江州兵及豫州西府文武万余，留而不遣，又告疾困，请籓为副。刘裕以毅贰于己，乃奏之。安帝下诏曰：“刘毅傲很凶戾，履霜日久，中间覆败，宜即显戮。晋法含弘，复蒙宠授。曾不思愆内讼，怨望滋甚。赖宰辅藏疾，特加遵养，遂复推毂陕西，宠荣隆泰，庶能洗心感遇，革音改意，而长恶不悛，志为奸宄，陵上虐下，纵逸无度。既解督任，江州非复所统，而辄徙兵众，略取军资，驱斥旧戍，厚树亲党。西府二局，文武盈万，悉皆割留，曾无片言。肆心恣欲，罔顾天朝。又与从弟籓远相影响，招聚剽狡，缮甲阻兵，外托省疾，实规伺隙，同恶想济，图会荆郢。尚书左仆射谢混凭藉世资，超蒙殊遇，而轻佻躁脱，职为乱阶，扇动内外，连谋万里。是而可忍，孰不可怀！”乃诛籓、混。
刘裕自率众讨毅，命王弘、王镇恶、蒯恩等率军至豫章口，于江津燔舟而进。毅参军硃显之逢镇恶，以所统千人赴毅。镇恶等攻陷外城，毅守内城，精锐尚数千人，战至日昃，镇恶以裕书示城内，毅怒，不发书而焚之。毅冀有外救，督士卒力战。众知裕至，莫有斗心。既暮，镇恶焚诸门，齐力攻之，毅众乃散，毅自北门单骑而走，去江陵二十里而缢。经宿，居人以告，乃斩于市，子侄皆伏诛。毅兄模奔于襄阳，鲁宗之斩送之。
毅刚猛沈断，而专肆很愎，与刘裕协成大业，而功居其次，深自矜伐，不相推伏。及居方岳，常怏怏不得志，裕每柔而顺之。毅骄纵滋甚，每览史籍，至蔺相如降屈于廉颇，辄绝叹以为不可能也。尝云：“恨不遇刘项，与之争中原。”又谓郗僧施曰：“昔刘备之有孔明，犹鱼之有水。今吾与足下虽才非古贤，而事同斯言。”众咸恶其陵傲不逊。及败于桑落，知物情去己，弥复愤激。初，裕征卢循，凯归，帝大宴于西池，有诏赋诗。毅诗云：“六国多雄士，正始出风流。”自知武功不竞，故示文雅有余也。后于东府聚樗蒱大掷，一判应至数百万，余人并黑犊以还，唯刘裕及毅在后。毅次掷得雉，大喜，褰衣绕床，叫谓同坐曰：“非不能卢，不事此耳。”裕恶之，因挼五木久之，曰：“老兄试为卿答。”既而四子俱黑，其一子转跃未定，裕厉声喝之，即成卢焉。毅意殊不快，然素黑，其面如铁色焉，而乃和言曰：“亦知公不能以此见借！”既出西籓，虽上流分陕，而顿失内权，又颇自嫌事计，故欲擅其威强，伺隙图裕，以至于败。
初，江州刺史庾悦，隆安中为司徒长史，曾至京口。毅时甚屯窭，先就府借东堂与亲故出射。而悦后与僚佐径来诣堂，毅告之曰：“毅辈屯否之人，合一射甚难。君于诸堂并可，望以今日见让。”悦不许。射者皆散，唯毅留射如故。既而悦食鹅，毅求其余，悦又不答，毅常衔之。义熙中，故夺悦豫章，解其军府，使人微示其旨，悦忿惧而死。毅之褊躁如此。
迈字伯群。少有才干，为殷仲堪中兵参军。桓玄之在江陵，甚豪横，士