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格拉尼克河宽二十到三十米，水流湍急，深浅不一。波斯军队列阵的东岸，是相当陡峭的高坡。波斯的一万骑兵沿河摆出三行纵深的一字长蛇阵，他们后面是大约三万步兵，其中包括一万希腊雇佣军。河西岸马其顿老将帕米尼奥率领重装步兵组成左翼，而亚力山大率领近卫骑兵和游击步兵组成右翼。
亚力山大先派一千骑兵和一千重装步兵佯攻波斯左翼远端。波斯人立刻将部队从中央移到这里加强防线。这支部队在寡不敌众的情况下浴血奋战，将大批波斯部队吸引到这里。亚力山大看到波斯阵形因为调动而开始散乱，尤其中央部分被削弱，立刻发动总攻，率领近卫骑兵以楔形向波斯阵线中央突击，而数千游击步兵紧紧跟在后面。马其顿骑兵和波斯骑兵在河东岸绞杀到一起，上万人拥挤在狭窄的河岸边上，形成一场混战。跟上来的马其顿游击步兵开始发挥作用，他们最擅长在狭小空间里的肉搏战，这时专门攻击波斯人的座骑。在亚力山大步骑协同的凌利攻击之下，波斯的中央阵线被逼迫得不断后退，阵形开始瓦解。马其顿军左翼重装步兵的密集阵此时也渡过格拉尼克河，对波斯的右翼发起攻击，战役至此波斯军队已成溃逃之势。
此战波斯贵族将战役指挥的责任弃之不顾，争先恐后地来和亚力山大决斗，也导致波斯军队失去应变能力。波斯王大流士三世的女婿米特里达（Mithridates）在四十名波斯勇士的簇拥下向亚力山大猛扑过来，米特里达投掷的一支标枪击中亚力山大，穿透了他的铠甲，亚力山大忍痛拔出标枪，挺矛将米特里达刺落马下。另一个波斯贵族罗萨斯从背后用战斧猛砍亚力山大的头部，利斧穿透头盔伤及他的头骨，这一斧几乎要了亚力山大的性命。没等罗萨斯再砍第二斧，亚力山大转过身来用短剑杀死了他。波斯艾奥尼亚（Ionia）总督斯庇特里达（Spithridates）趁亚力山大身负重伤，摇摇欲坠之时，从旁边冲上来刺出一剑，但被亚力山大的卫队长克莱特（Cletus）将手臂齐肩砍落。这场混战中，在亚力山大周围一共倒下了八位波斯贵族，亚力山大能够活下来简直是个奇迹，连普拉塔克（Plutarch）和迪奥多罗（Diodorus）这样严谨的史学家都认为冥冥中有神灵在保护亚力山大。
波斯大军作鸟兽散以后，希腊雇佣军并没有溃逃。他们秩序井然地退到一个山脚下，向亚力山大提出停战要求。亚力山大痛恨他们助纣为虐，指挥大军将他们团团围住，由马其顿密集阵从正面强攻，他亲率近卫骑兵包抄两翼。希腊雇佣军拼死抵抗，马其顿军队此战的伤亡大多发生在这里。这一万希腊雇佣军大多数阵亡，余下两千多人被带上镣铐送回马其顿卖做奴隶。
格拉尼克一战马其顿军队阵亡不足五百人。波斯阵亡数字不详，估计应该超过一万人，其中包括希腊雇佣军。波斯小亚细亚地区几乎所有的总督和将领都在这里阵亡，此战后小亚细亚全境解放，亚力山大在这里补充了粮草，筹措了军饷，准备向两河流域进军。
4天意难违
希腊雇佣军统帅蒙农，大概是波斯帝国唯一有战略眼光的人物。他知道亚力山大在希腊的统治非常不稳固，以雅典为首的很多希腊国家都愿意摆脱马其顿的控制。蒙农因此向波斯王大流士三世进言，建议敌进我亦进，派一支远征军从海路到希腊，将战火烧到马其顿，这样迫使亚力山大回兵救援。蒙农这个围魏救赵之计相当高明，也很有可能成功，因为马其顿的海军力量有限，而雅典海军很容易被争取过来，这样波斯军队可以源源不断地从海路运送到希腊，让亚力山大面临一个腹背受敌的困难局面。大流士已经对他的波斯将军们完全失望，而将全部希望寄托在蒙农身上，因此大力支持蒙农的策略，任命他为波斯海军和希腊远征军的统帅。
蒙农迅速占领了地中海上具有战略意义的几个小岛，命令波斯所有属国的海军在这里集结，并派人到希腊活动，包括斯巴达在内的好几个希腊国家积极响应，打算波斯军队一到就揭竿而起。也许是天意要灭亡波斯，正当蒙农雄心勃勃，盘算着如何直捣亚力山大的老巢，他突然得暴病身亡。蒙农的去世对波斯帝国无疑是一个沉重打击，由于蒙农在波斯无人可以替代，这个最有可能为波斯赢得战争的计划最终流产。面对亚力山大的步步进逼，大流士以巴比伦城为集结地，命令波斯帝国所有藩属派兵勤王。到依斯（Issus）战役前夕，波斯大军已经达到五十万之众。大流士打算亲自指挥，同亚力山大一决雌雄。
格拉尼克战役以后，亚力山大在小亚细亚逗留了一年，筹集粮饷，然后向腓尼基进军（今天的叙利亚和巴勒斯坦境内）。由于波斯海军是由腓尼基和埃及舰队组成，亚力山大打算先夺取腓尼基和埃及，断绝波斯从海路反攻希腊的后患。由于需要沿途派兵驻守战略要地，亚力山大进入叙利亚时只有三万人马。
叙利亚沿地中海是一条狭长的平原，紧贴着沿海平原是南北走向的阿曼山脉（AmanusMountains），山脉以东就是广袤的两河平原。阿曼山脉阻断了东西方向的交通，只有两个山口能够通行，一个是阿曼山口，位于山脉北部的依斯山谷（IssusValley）附近，另一个是叙利亚山口，在阿曼山口南面120公里。亚力山大到达依斯山谷时，有探马来报波斯王大流士三世率领数十万大军渡过幼发拉底河，向叙利亚逼来。
亚力山大显然低估了大流士。三年前大流士被把持朝政的宦官巴古阿扶立为王，立刻独揽大权，扶植自己的亲信，并挫败了巴古阿的颠覆阴谋，将其赐死。史书上记载大流士足智多谋，善于决断，指挥战役的能力也相当强。在后面的两次战役中，大流士将成为亚力山大最危险的对手。
亚力山大一向有料敌之先的能力，他综合各方面汇集来的情报，断定大流士将从南边的叙利亚山口通过。亚力山大于是将伤病员留在依斯河谷的营地里，率领部队向南行军120公里来到叙利亚山口，准备在这里利用地形阻击大流士的大军。可惜这一次亚力山大完全被大流士蒙蔽，他搜集的消息其实是大流士散布的假情报。正当亚力山大在叙利亚山口苦苦守候之时，大流士挥师北上，从阿曼山口顺利通过，占领了亚力山大在依斯山谷的大营，断了他的后路。大流士将马其顿的伤病员全部剁去双手，放他们前去给亚力山大报信，然后在依斯山谷安营扎寨，严阵以待。依斯战役就这样以亚力山大陷入绝境拉开序幕。
1依斯战役（BattleofIssus）
亚力山大面临一个极端凶险的局面。他的军队被抄了后路，后勤补给断绝，没有增援部队可以指望，他必须领军在粮草耗尽以前赶回依斯山谷，以疲惫之师迎战十倍于己的波斯大军。任何将领面对这样的战役开局都会不免胆寒，但越是困难，亚力山大越是豪情万丈。他立刻率领部队以惊人的速度强行军，两天内走完120公里的距离。筋疲力尽的马其顿军队在依斯山谷外宿营时又遭遇暴雨，一个个被淋成落汤鸡，帐篷也被冲走。天晴以后亚力山大在全军面前做战役动员，他的热情和自信深深感染了每一个人。亚力山大讲话完毕，本来垂头丧气的马其顿官兵顿时士气高涨，人人用短剑敲打着盾牌，渴望和波斯人决一死战。
第二天清晨，亚力山大率领大军进入战场。依斯平原约三公里宽，皮那利河（PinariusRiver）从中间穿流而过，将平原分为南北两半。这样一个狭窄的战场大概是亚力山大唯一的有利条件。亚力山大将马其顿大军展开，和波斯军队隔河对峙。他嘱咐统帅左翼的帕米尼奥，一定要紧紧贴着海岸，防止波斯为数众多的骑兵迂回到侧后。和往常一样，亚力山大的左翼由重装步兵的密集阵组成，密集阵的左边有勃罗奔尼撒的骑兵掩护侧翼，而他自己率领近卫骑兵和游击步兵组成右翼。
波斯军队因为人数众多，到此时还在忙于布阵。为了不让亚力山大看到波斯部队的调度，大流士在阵前部署三万骑兵组成的一道屏障，从山脚一直延伸到海岸。等到大流士布阵完毕，波斯骑兵迅速撤回本阵，亚力山大终于看到了波斯阵线的全貌。大流士乘一辆黄金打造的战车，身前是两千禁卫军，他最得力的三万希腊雇佣军分列两侧，组成中央阵线；波斯右翼是三万轻骑兵和数千重骑兵，左翼是波斯的重装步兵Kardak