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锐意北伐永和五年（349），后赵主石虎病死。桓温自江陵出屯安陆（今湖北安陆），遣诸将经营北方，并上疏请求北伐。朝廷不加理睬。反而在这年七月，以征北大将军褚裒为征讨大都督、督徐、兖、青、扬、豫五州诸军事，命其北伐后赵。桓温北伐之举遂搁置。此后，桓温又屡次上表要求北伐，但朝廷对其既有戒心，均未获准。永和七年十二月，桓温再次拜表辄行，率大军四、五万自江陵顺流而下，至武昌（今湖北鄂城）而止。朝廷上下惊恐不安。褚裒既败，晋廷又欲以殷浩北伐，故殷浩时为中军将军、假节、都督扬、豫、徐、兖、青五州诸军事，闻桓温陈兵而下，惊慌失措，欲去位以避之，经吏部尚书王彪之力劝乃止。这时，会稽王司马昱写信给桓温，极力劝阻，说北伐尚非其时，应先“思宁国而后图外”，所以以前未准桓温北伐。又说桓温行此“异常之举”①，容易引起非议，希望桓温深思熟虑之。桓温还不敢公开对抗朝廷，见信后即刻率军还镇，并上疏解释说，此次率军东来，是要北伐扫灭赵、魏（冉魏），历年多次上疏要求北伐都是想为国家“静乱”，恢复中原，自己并无私心。朝廷以桓温为太尉，桓温固让不拜。
永和八年，殷浩自寿春率晋军北伐。但不久其督统、安西将军谢尚等在许昌（今河南许昌）大败于前秦将张遇，晋军死伤一万五千人，谢尚逃回，殷浩又退回寿春。第二年，殷浩率军七万再次北进，准备进据洛阳，修复晋廷园陵。但前锋羌人将领姚襄于中途倒戈，进击殷浩。殷浩军大败，将士损失万余人，殷浩尽弃辎重狼狈逃回，其北代又告失败。
桓温见殷浩兵败，立刻上疏弹劾，请朝廷废掉殷浩。于是殷浩被免为庶人，徙居信安。自此，朝廷内外大权渐归于桓温，朝中已没有人再能阻止桓温北伐。从永和十年至海西公太和四年（369），桓温连续进行了三次北伐。北伐前秦永和十年二月，桓温率步骑四万从江陵出发，使步军自淅川（今河南淅川均水）趋武关（今陕西丹凤东南）；水军从襄阳（今湖北襄樊市）入均口（今湖北均县西，古均水入汉水的水口）；又命梁州刺史司马勋出子午道（关中到汉中的通道），诸道并趋关中，进攻前秦。
桓温大军进展顺利，淅川一路步军攻上洛（今陕西商县），擒获前秦荆州刺史郭敬，接着攻克青泥城（今陕西蓝田）。前秦主苻健派太子苻苌、子苻生等率兵五万屯于峣柳（今陕西商县西北），阻挡桓温亲率的主力军西进① 《世说新语·政事篇》注引《温别传》。
② 见《资治通鉴》卷九十九晋穆帝永和七年胡三省注。
① 以上引文见《资治通鉴》卷九十九晋穆帝永和七年。
长安（今陕西西安市西北）。四月，二军相遇，展开激战，前秦苻生骁勇异常，杀桓温将应诞、刘弘等多人，晋军死伤千余人。桓温督军力战，终于大破秦军。与此同时，桓温弟桓冲又大败前秦丞相苻雄于白鹿原（今陕西蓝田西灞、浐二水之间）。随后，桓温军转战而前，进军灞上（今陕西西安市东），长安指日可下。苻苌等秦军退守长安城南，苻健自领羸兵六千固守长安小城（内城），倾全部精兵三万，由大司马雷弱儿等率领，与苻苌合力抵抗桓温。晋军顺利入关，长安附近郡县纷纷来降。桓温抚喻百姓，使其安居复业。关中百姓牵牛担酒沿路迎接桓温，耆老见到晋军，惊喜万状，流着眼泪感叹：“不图今日复见官军。”北伐形势非常之好，但桓温却顿军灞上，观望不进。隐居关中的王猛闻桓温入关，前来相见，与桓温谈当世之务，旁若无人。桓温见民间有此人才，大为惊异，问王猛说：“吾奉天子之命，率锐师十万，杖义讨逆，为百姓除残贼，而三秦豪杰未有至者何也？”王猛说：“公不远千里，深入寇境，长安咫尺而不渡灞水，百姓未见公心故也，所以不至①”。桓然默然无以应。王猛意思是说桓温志在立威，以功名镇服江东，并非真心伐罪吊民，恢复晋土。这正说中桓温心事，故其无所答对。
桓温进军之初，本打算以秦地之麦为粮，但苻健“收麦清野以待之”，晋军军粮发生危机。不久，桓温大败于苻雄，死伤万余人。于是，徙关中百姓三千余户而归，退至潼关，又被迫军苻苌所败。九月，桓温回至襄阳。第一次北伐无功而返。
北伐姚襄永和十二年，晋廷拜桓温为征讨大都督、督司冀二州诸军事。桓温进行第二次北伐，目标是占据许昌的姚襄。
姚襄叛殷浩后，先屯于淮南，招掠流人，众至七万，同时遣使上疏晋廷罪状殷浩，后又听从其将佐的建议，自称大将军、大单于，带兵北还，占据许昌，围攻洛阳。当时占据洛阳的是降晋复反的魏前荆州刺史周成。姚襄进攻洛阳，逾月未能克。桓温乘机北伐。
六月，桓温军发自江陵，遣督护高武据鲁阳（今河南鲁山县），辅国将军戴施屯于河上，率舟师从黄河进逼许、洛，自己亲率大军随后进发，又上疏晋廷，请徐、豫二州出兵从淮、泗入黄河配合作战。八月，晋军进至伊水（在洛阳城南）。姚襄撤洛阳之围，将精锐埋伏于水北林中，拒水而战。桓温亲自被甲督战，命晋军结阵而进。二军接战，桓温之弟桓冲及诸将奋勇向前，大败姚襄。姚襄军大乱，自相杀死者达千余，姚襄逃奔平阳。桓温既败姚襄，周成率众出降，桓温进入洛阳，谒晋诸帝陵寝，有毁坏者皆令人修复之，并置陵令看守。表镇西将军谢尚都督司州诸军事，镇洛阳。因谢尚未至，留颍川太守毛穆之、督护陈午、河南太守戴施等以三千人镇守洛阳。又徙归顺的百姓三千余家于江、汉之间。自率大军还师。
桓温既掌内外大权，其诸弟皆身居要职，桓氏势力一时甚盛。其二弟桓云任江州刺史、加都督司豫二州军事、领镇蛮护军、西阳太守、假节。桓云在职，“招集众力，志在足兵，多所枉滥，众皆嗟怨。时温执权，有司不敢① 《晋书》卷一一四《王猛传》。
弹劾”①。其三弟桓豁任建威将军、督沔中七郡军事、新野义成二郡太守，后又因功进位右将军。其四弟桓秘，虽素与桓温不睦，但也任职辅国将军、宣城内史，并一度监梁益二州征讨军事、假节，后官至中领军。其五弟桓冲数从桓温征伐有功，多次升迁，先后镇守襄阳、江陵等要冲，升平四年（360）桓云死，接任江州刺史、领镇蛮护军、西阳谯二郡太守，振威将军。此外，其子侄也多有任要职者。升平四年，晋廷加封桓温为南郡公，桓冲为丰城县公，桓温之次子桓济为临贺郡公。
北伐姚襄之前，桓温曾多次上疏，请求还都洛阳，朝廷不许。收复洛阳后，桓温于哀帝隆和元年（362）再次上疏，请迁都洛阳，并请将永嘉之乱后流亡至江南者，全部北徙，以充实河南之地。晋廷君臣但求自保江南，无意恢复失地，皆不同意迁都，但惧于桓温权势，无人敢言。扬州刺史王述认为桓温“欲以虚声威朝廷耳，非事实也，但从之，自无所至”①。于是朝廷诏答桓温说，“诸所处分，委之高算”，有关迁都事宜请桓温筹划办理。后迁都之事果然作罢。朝廷改授桓温都督并、司、冀州，罢交、广二州都督，桓温表辞不受。
哀帝兴宁元年（363）五月，桓温加侍中、大司马、都督中外诸军事、假黄钺。东晋内外军政大权集于桓温一身。桓温乃上疏陈便宜七事：“其一，朋党雷同，和议沸腾，宜抑杜浮竞，莫使能植。其二，户口凋寡，不当汉之一郡，宜并官省职，令久于其事。其三，机务不可停废，常行文案宜为限日。其四，宜明长幼之体，奖忠公之吏。其五，褒贬赏罚，宜允其实。其六，宜述遵前典，敦明学业。其七，宜选建史官，以成《晋书》”有司皆奏行之。从桓温所陈七事看，大部分是针对当时朝廷上的问题而发，如果真能照此实行，对于东晋的弊政当能有所改革。
兴宁二年，桓温当政时期，东晋实行了“庚戌土断”。由于桓温法令严明，这是东晋最有成果的一次土断。
东晋过江以来，对于北来的流民采取优待政策，“以其旧壤之名，侨立郡县，往往散居，无有土著”②。这些“无有土著”之人不入于国家的正常编户，因此也不负担国家的赋役。从成帝咸和年间，东晋政府为了增加劳动人手和赋役来源，也为了防止国家的正常编户冒充北方流民逃避赋役，开始实行土�