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王敦知道朝廷不信任自己，就要求将部下在扬州的家属接到荆州。其用意有二，一是如朝廷同意这一要求，则可收买人心，并可以防备来自建康的不虞；二是如朝廷拒绝，则可因此煽动将士对朝廷不满，为起兵提供借口。刘隗、刁协接到王敦的上表，认为王敦奸逆之心已经昭著，则一方面抗绝了王敦的要求，以期用王敦部下家属为人质，牵制王敦以便尽可能地延缓他反叛的时间。另一方面，开始积极地着手建立一支由朝廷直接控制和指挥的新军，以便在万一王敦反叛的情况下，不至于因无兵可用而束手就擒。但在当时的军户制下，良人无当兵的义务，军户又多由门阀世族所把持，故建立新军，必须要解决兵源问题。为解燃眉之急，尚书令建议征发扬州诸郡的奴客为兵，以备征役。太兴四年（321）五月，晋元帝下诏发奴为兵。七月，任命亲信、尚书仆射戴若思为征西将军、都督司兗豫并雍冀六州诸军事、司州刺史，镇合肥（今安徽合肥市）；以丹杨尹刘隗为镇北将军、都督青徐幽平四州诸军事、青州刺史，镇淮阴（今江苏淮安市），各领以奴为兵者万余人。刘隗、戴若思临行前，晋无帝司马睿亲自来到他们的营地，慰问勉励将士；并为刘、戴二人设宴饯行，开怀畅饮，赋诗励志。
刘隗、戴若思分别镇戍合肥、淮阴，名义是为了防御北方入侵，实际上则是使合肥、淮阴、建康形成犄角之势，以应付可能发生的王敦反叛。刘隗出任外藩后，仍遥控朝政，凡是朝廷重要事务，如选举用人等，晋元帝都要与他密谋后才作出决定。王导则被架空，受到冷落，郁郁而不得志。王敦因此极为不满，写给刘隗一封带有威胁和利诱双重含意的信，信上说：“听说近来皇帝非常信任你，所以我想在中原动乱、大贼未灭的形势下，与你和周f 等人齐心协力，输佐王室，以便安定天下。如果我们之间可以平安相处，则皇室国运可以历久不衰，反之，则天下将永无安定之日。”刘隗回信引用了《庄子大宗师》中所说的“鱼相忘于江湖，人相忘于道术”，认为人各有志，不必强求一致，非有过往不可，拒绝了王敦的拉拢；又引用晋大夫荀息所说的“竭股肱之力，效之以忠贞”，表示这也是他的志向，含蓄地指斥王敦怀有不臣之心。王敦见信，气急败坏，对刘隗更加怨恨。他在荆州聚集军队，加强战备，筹划东征京师建康；又充分利用发奴客为兵后在扬州地区士族地主中对朝廷存在的不满情绪，派吴兴人沈充回到扬州，纠合反对朝廷的势力以配合即将发动的东征。在举兵反叛前，王敦向自己幕府长史、名士谢鲲征询意见，说：“刘隗这个奸佞小人，将要危及朝廷，我打算清君侧之恶，匡辅皇帝，以拯救国家，你看如何？”谢鲲回答说：“固然像你所说的那样，刘隗是造成祸乱的根源。但是，躲在城墙中的狐狸以及宗庙里的老鼠之所以安然无恙，是因为人们担心如果熏烧它们将毁坏城墙和宗庙。刘隗之所以恣意而为，是凭借皇帝的支持。除掉他，必然会因此侵僭君权，危害国家。”王敦反意已定，听了这番话后勃然大怒，说：“你这庸才，岂识大体！”永昌元年（322）春正月，王敦以讨刘隗、清君侧为名，在武昌（今湖北武汉市）起兵。他上疏列举了刘隗十大罪状：其一，邪佞谄媚，谮毁忠良，扰乱朝政；其二，大兴事役，赋役不均，劳扰士庶；其三，选举不公，进人退士，高下由己；其四，免良人奴为兵，百姓嗟怨；其五，僭越过制，以朝廷黄门侍郎、散骑侍郎为参军；其六，假借举义，扶植个人势力，招收徐州流民为府兵；其七，拒绝荆州将士接迎妻小，使三军将士无不怨愤；其八，以曾在皇帝即位前投书劝进的王官充征役；其九，以自赎得免和已放遣的客或其子弟为兵，有所不得，辄归罪于原来的客主，使百姓怨声载道；其十，刑罚失中，人人自危，有识杜口。
王敦军至芜湖（今安徽省芜湖市），又上表列举了刁协的罪状。晋元帝见疏表，大怒说：“王敦竟敢犯上作乱，是可忍，孰不可忍！我将亲自率领六军，讨伐叛逆。有能杀王敦者，封五千户侯。”同时，命令刘隗、戴若思急速率兵回建康勤王助讨。
刘隗到建康时，百官列道迎接。他举止潇洒，神态自若，慷慨陈词，激励众志。他与刁协一同入宫见晋元帝，竭力主张诛杀留在建康的以王导为首的琅邪王氏。晋元帝未采纳这一建议。刘隗因此知道晋元帝在为自己留条退路，并无坚决平叛的决心，感到前景不妙，遂忐忑不安，面有惧色。
晋元帝首鼠两端，不敢坚决平叛的态度，以及不满于“以法御下”政策的门阀世族和受发奴客为兵之害的士庶对王敦的支持，使得王敦叛军进展神速，在没有遭到什么抵抗的情况下，兵锋直指建康。晋元帝虽仍口喊平叛，实际上却畏敌如虎。他一反疏远王导的态度，任命王导为前锋大都督，王导在军事上毫无建树，致使建康城的守卫形势岌岌可危。晋元帝无奈，派琅邪王廙带旨劝说王敦止兵，但王廙一去不返，投弃了王敦。晋元帝又任用阴险好利的大族名士周札为右将军，都督石头城诸军事，戍守建康门户石头城。而力主平叛的刁协、刘隗，却没有在平叛中受到重用。世族头面人物周f 被任命为尚书左仆射，实际上是剥夺了尚书令刁协的实权；而刘隗也只能戍守位于建康外围的丹杨江乘蒲上的金城，作为外援而已。
王敦因此气焰嚣张，进兵不止，很快就兵临建康城下。他打算先攻金城，消灭刘隗，以解心头之恨。部将杜弘劝他说：“刘隗养了许多敢死士兵，所以金城不容易攻克。不如先攻石头城。石头城守将周札为人苛刻，士兵都不愿为其效力，攻城必胜无疑。周札兵败则刘隗必然不攻自溃。”王敦言听计从，以杜弘为前锋，进攻石头城。周札未加抵抗就打开石头城门，投降了王敦。
石头城既陷，建康城危在旦夕。晋元帝命令刁协、刘隗等人率众反攻，企图夺回石头城，以挽救败局。刁协、刘隗攻城不下，反被王敦所败。王敦乘胜进入建康城内。这时，建康城内一片混乱，叛军四出劫掠烧杀，无恶不做，宫省内百官公卿惊恐万状，奔逃一空。晋元帝见大势已去，决定放弃抵抗。他脱去了戎衣，改穿朝服，对左右随从说：“王敦想要取我代之，早明说就是了，何必要如此残害百姓！”又派使者对王敦说：“你如果仍忠于朝廷，就息兵停战，天下尚可以维持安定；如不是这样，朕将仍回琅邪国为王，给你让出皇位。”
在这种情况下，刘隗、刁协亦无回天之力。他们败退到台城，在太极殿东侧的阶下见到了晋元帝。元帝拉着刘隗、刁协两人的手，流泪呜咽，不胜悲伤，并劝他们立即逃离建康，以避杀身之祸。刁协说：“臣应当以死节事君，故不敢有贰心而出逃。”元帝说：“现在事逼无奈，不走怎么可以呢？”遂令人给刘隗、刁协人马，让他们自寻生路。刘隗、刁协与晋元帝挥泪告别。刘隗行至淮阴，为戍守此地的刘遐所袭击，不得不带着妻子、子女和亲信二百多人投奔后赵的石勒。石勒以刘隗为从事中郎，太子太傅。成帝咸和八年（333），刘隗随从石虎征前赵，战死于潼关，终年六十一岁。刁协因年老体弱，出逃后不能骑马，行动迟缓，加上他向来对下属毫无恩惠，同行的左右都与之离心离德，故行至江乘（今南京东北二十公里处）时，刁协被人诛杀，首级送至王敦。王敦允许刁氏家属为刁协收尸埋葬。晋元帝听到刁协身死未免的消息，十分悲痛，秘密下令，逮捕并诛杀了送刁协首级的人。
为刁协平反引起的争议晋明帝太宁二年（324），王敦之乱被平定。与王敦有矛盾而被其诛杀的世族头面人物，如谯王承、甘卓、戴若思、周f 、虞望、郭璞、王承等人，东晋王朝都予以平反昭雪，被以显赠。甚至曾为王敦开城门投降的周札（被王敦在太宁二年所杀），也在王导的坚持下，按“以身许国”的功名赠以卫尉。而在当时“不与刘石通”的情况下，刘隗投奔石勒，显然属于投敌叛国，大逆不道，所以王敦虽平，刘隗仍不得归国。至于刁协，因素来与当权�