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天平四年（537）九月，高欢不甘心小关的失败，选择宇文泰东出潼关到恒农（今河南灵宝北）“就谷”之机，一面派高昂围攻恒农，截断宇文泰的归路，一面亲率十万大军，自蒲津（今山西永济西）而西，先后渡过黄河、洛水，屯军许原，准备一举攻陷长安，消灭西魏政权。但是，高欢没有想到，宇文泰会很快摆脱高昂，引兵入关，又轻骑渡渭，将大军隐蔽在渭曲沙苑（今陕西大荔南）一带。高欢的部将由于地理环境不熟，且又麻痹轻敌、纪律涣散，结果二十万之众竟然被不足一万的西魏人马打败。这一战是高欢统兵历史上所遭遇的最惨重的失败，全军将士死伤八万余人，各类武器、铠甲损失十八万多件。
沙苑之战后，宇文泰在关中陇上地区的统治得到进一步巩固，高欢逐渐丧失对西魏的战略优势，靠东魏的力量统一北方的目标已很难实现。东西魏对峙的局面正式形成。
高欢退军后，西魏乘胜攻占了蒲坂和洛阳的金墉城。元象元年（538）七月，高欢得知宇文泰与魏文帝要来洛阳祭拜园陵，遂命令侯景、高昂率军反攻金墉城，自己亲率大军担任后继部队。宇文泰亲自赶来救援守城的西魏军队，在河桥（今河南孟县西南）被侯景打败，几乎被俘。但西魏大军及时赶到，反败为胜。高昂全军覆没，本人为追兵所杀。河桥一役，东魏将士被俘一万五千余人，落水而死的近万人。
高欢在同西魏的几次大战中连续告败，具体原因因战争而异，各不相同，但都是次要的原因。政治上的逐渐腐败，官吏贪污成风，东魏境内阶级矛盾、民族矛盾不断激化，才是造成这一结果的根本原因。
东魏立国之初，高欢也想对北魏末年泛滥成灾的腐败吏治予以廓清。天平二年（535），他为在邺城的文武百官规定了给禄标准，并派人检查各州郡县政府官吏执法的情况。但是，随从高欢起家的鲜卑族权贵不顾禁令，依然肆意贪污，高欢无可奈何。有个叫杜弼的行台郎中实在看不过去了，要求高欢惩办贪官污吏。高欢对他说了实话：“官场上贪污的风气，由来已久。武将中有很多人因家眷在关中，受到宇文泰的招诱，去留未定。江南的萧衍专搞礼乐制度，对汉族士大夫有很大的吸引力。我如果对他们过分强调纲纪，不予宽容的话，一旦都离我而去，我怎样立国呀？”等到杜弼再来提建议时，高欢则翻了脸。他命令士兵把弓拉开，刀竖起来，让杜弼从刀锋箭头中间钻过去，然后对杜弼说：“箭也不射你，刀也不砍你，你还害怕。我的军人们却是真刀真枪，百死一生，功劳这么大，贪污点算什么！”高欢以放纵贪污立国，使东魏的吏治、官风腐败到了极点。
这时，原已缓和的民族矛盾又重新尖锐起来。天平四年（537），治河的民伕死去不少，鲜卑贵族竟讲：“一钱不值的汉人，随他们死去吧。”一个汉族将领听到后气坏了，准备杀死他。汉族、鲜卑族将领之间常因民族关系紧张而发生火并。高昂之死也是由于东魏鲜卑族将领见死不救造成的。
武定元年（543）月，东魏与西魏再次发生战争。战争的导火线是东魏北豫州刺史高仲密据虎牢（今河南荥阳西北）叛降西魏。宇文泰亲至洛阳接应，用兵包围了河桥。高欢匆匆从晋阳赶到黄河北岸，在挫败西魏烧桥的船队后，渡河占据了邙山。两军合战，宇文泰战败，险些被擒。这一仗，西魏军损伤三万余众。第二天，两军又发生战争，宇文泰仍未能取胜，只好引兵入关。这次战争，史称邙山之战。
邙山之战虽以高欢的胜利而告终，但也暴露了东魏内部的许多问题。部将的贪财好利，军纪败坏，严重地损耗了军队的战斗力，一度干扰了高欢的军事部署。当时宇文泰兵败几乎遭擒，大将彭乐接受一口袋黄金的贿赂，竟然将敌军主帅放跑了。
由于平素对下属放纵惯了，高欢感觉到光靠自己的力量很难改变这种局面。他开始采用扶植儿子高澄的办法，试图对不法权贵稍加约束。武定二年（544）三月，高欢把高澄的职务从吏部尚书提升到大将军、领中书监，并将掌管机要的权力从门下省转归中书省。高欢企图以此削弱邺中四贵的权力。邺中四贵，是高欢原来安插在邺城控制东魏朝政的孙腾、司马子如等四人。他们凭借权势，专恣骄贪，成为不法权贵的领袖人物。高澄起用汉族士人崔季舒为中书侍郎，崔暹为御史中尉，授意他们对司马子如等人进行弹劾。高澄下令将司马子如下狱、免职，并当众羞辱孙腾，同时还处死、黜免一大批贪赃枉法的贵族官僚。一时满朝肃然，颇有成效。事后，高欢出面极力安抚司马子如等人，并下书给邺城诸贵说：“崔暹等人居宪台，象司马子如这样同我亲密的人，我都不能救。请你们大家谨慎小心一些。”
为了扩大剥削对象，增加租税赋役收入。高欢在统治区域内多次清查户籍，搜括人口。早在元象元年（538），他曾下令禁止各地牧守令长擅立佛寺，以防止大量国家编户成为免除租税赋役的僧尼。武定元年（543），高欢亲自巡行冀、定二州，校对核实河北地区的户口。次年十月，他又派遣孙腾、高隆之为括户大使，分行诸州，前后共清查出无籍人口六十多万户，并强迫大量流离、侨寓人口返回本乡。
北魏末年，原本已衰落下去的柔然汗国，由于参与镇压六镇起义遂渐强盛起来。东西魏分裂以后，高欢和宇文泰无暇北顾，竞相与柔然通好，遂使柔然可汗阿那瑰称雄漠南，势力无故。武定四年（546），西魏与柔然合谋连兵进攻东魏。高欢得知后，一面在幽、安、定三州的北边险要关口修建防御工事，一面派臣下出使柔然为儿子高澄求婚。柔然可汗拒绝将女儿嫁与高澄，强迫高欢自娶。高欢被迫将其妻匹娄氏处于别居，纳柔然公主为正室。高欢屈辱妥协讨好柔然，以换取北边的和平，全力对付西魏。
这年九月，高欢亲率大军围攻西魏据守的玉壁。玉壁在今山西稷山县西南，处于汾水的下游。西魏设在这里的要塞对东魏的晋州威胁很大。高欢命令士兵昼夜攻城，企图拔掉这个钉子。但是他遇到了西魏守将韦孝宽的顽强抵抗。东魏军队苦攻五十余日，士卒死病七万余人，始终未能破城。高欢智力皆尽，在身染重病之后，解围退军。
高欢回到晋阳后，一病不起，武定五年（547）正月死去，终年五十二岁。北齐建立后，高欢被追谥为献武帝，后改谥为神武帝。
高欢的一生可以分前后两个时期。前期，他经历了各种艰难曲折，从出身低贱的兵户之子成为一名统帅，并建立了强大的东魏王朝。他擅长分析和把握客观形势，并能作出决断。他所采取的一些措施，在大多数情况下是成功的。但是在他的后期，由于没有勇气对其营垒中的腐败风气进行斗争，他徒有杰出的政治、军事才能，也终未能有大的建树。在东西魏长期的战争中，高欢占据着实力上的优势。东魏地区经济发达，人口众多，但是战争的结果却是败多胜少。另外，高欢明知下属侯景专兵一方，不易驾驭，却又不在生前及时处理，导致侯景在他死后作乱，使东魏丧失河南四州之地，国力大伤。高欢诸子高欢共有十五子。
长子高澄（521—549），字子惠。十一岁时被封为渤海王世子，次年加封侍中等职。东魏建立后，先后为尚书令、大行台、并州刺史、京畿大都督、吏部尚书等职。武定二年（544）以大将军、中书监之职居邺，受父命控制朝政。高欢死后，继任大丞相，专擅东魏大权。河南大行台侯景将兵十万反叛东魏。高澄派慕容绍宗等人南下镇压，大破侯景。武定七年（549）高澄完成夺取东魏皇位的准备工作，突然为邺城“膳奴”蓝京杀死，时年二十九岁。北齐建立后，追谥为文襄帝。
次子高洋（529—559），字子进。父兄执东魏朝政期间，先后任尚书左仆射、尚书令、中书监、京畿大都督等职。高澄被杀后，进爵为齐王，受封为使持节、丞相、都督中外诸军事、录尚书事、大行台等职。武定八年（550）废东魏皇帝自立，改国号为齐，史称北齐。在位期间，重用汉族官僚杨愔等人，删削律令，并省州郡县，减少冗官，严禁贪污，注意肃清吏治；前后筑长城四千里，置边镇二十五所，屡次打败柔然、突厥、契丹，出击萧齐，拓地至淮南。后期以功业自矜，纵欲酗酒，残暴滥杀，大�