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，兴献王曰「本生父兴献帝」，璁亦除南京刑部主事以去，追崇议且寝。
至嘉靖三年正月，帝得桂萼疏心动，复下廷议。汪俊代毛澄为礼部，执如澄。璁乃复上疏曰：「陛下遵兄终弟及之训，伦序当立。礼官不思陛下实入继大统之君，而强比与为人后之例，绝献帝天性之恩，蔑武宗相传之统，致陛下父子、伯侄、兄弟名实俱紊。宁负天子，不敢忤权臣，此何心也？伏睹圣谕云：『兴献王独生朕一人，既不得承绪，又不得徽称，罔极之恩何由得报？』执政窥测上心，有见于推尊之重，故今日争一帝字，明日争一皇字。而陛下之心，亦日以不帝不皇为歉。既而加称为帝，谓陛下心既慰矣，故留一皇字以觇陛下将来未尽之心，遂敢称孝宗为皇考，称兴献帝为本生父。父子之名既更，推崇之义安在？乃遽诏告天下，乘陛下不觉，陷以不孝。《礼》曰：『君子不夺人之亲，亦不可夺亲也。』陛下尊为万乘，父子之亲，人可得而夺之，又可容人之夺之乎？故今日之礼不在皇与不皇，惟在考与不考。若徒争一皇字，则执政必姑以是塞今日之议，陛下亦姑以是满今日之心，臣恐天下知礼者，必将非笑无已也。」与桂萼第二疏同上。帝益大喜，立召两人赴京。命未达，两人及黄宗明、黄绾复合疏力争。及献帝改称「本生皇考」，阁臣以尊称既定，请停召命，帝不得已从之。二人已在道，复驰疏曰：「礼官惧臣等面质，故先为此术，求遂其私。若不亟去本生之称，天下后世终以陛下为孝宗之子，堕礼官欺蔽中矣。」帝益心动，趣召二人。
五月抵都，复条上七事。众汹汹，欲扑杀之。萼惧，不敢出。璁阅数日始朝。给事御史张翀、郑本公等连章力攻，帝益不悦，特授二人翰林学士。二人力辞，且请面折廷臣之非。给事御史李学曾、吉棠等言：「璁、萼曲学阿世，圣世所必诛。以传奉为学士，累圣德不少。」御史段续、陈相又特疏论，并及席书。帝责学曾等对状，下续、相诏狱。刑部尚书赵鉴亦请置璁、萼于理，语人曰：「得俞旨，便捶杀之。」帝责以朋奸，亦令对状。璁、萼乃复列欺罔十三事，力折廷臣。及廷臣伏阙哭争，尽系诏狱予杖。死杖下者十余人，贬窜相继。由是璁等势大张。其年九月卒用其议定尊称。帝益眷倚璁、萼，璁、萼益恃宠仇廷臣，举朝士大夫咸切齿此数人矣。
四年冬，《大礼集议》成，进詹事兼翰林学士。后议世庙神道、庙乐、武舞及太后谒庙，帝率倚璁言而决。璁缘饰经文，委曲当帝意，帝益器之。璁急图柄用，为大学士费宏所抑，遂与萼连章攻宏。帝亦知其情，留宏不即放。五年七月，璁以省墓请。既辞朝，帝复用为兵部右侍郎，兼官如故。给事中杜桐、杨言、赵廷瑞交章力诋，并劾吏部尚书廖纪引用邪人。帝怒，切责之。两京给事御史解一贯、张录、方纪达、戴继先等复交章论不已，皆不听。寻进璁左侍郎，复与萼攻费宏。明年二月兴王邦奇狱，构陷杨廷和等，宏及石珤同日罢。
吏部郎中彭泽以浮躁被斥，璁言：「昔议礼时，泽劝臣进《大礼或问》，致招众忌。今诸臣去之，将以次去臣等。」泽乃得留。居三日，复言：「臣与举朝抗四五年，举朝攻臣至百十疏。今修《大礼全书》，元恶寒心，群奸侧目。故要略方进，谗谤繁兴。使《全书》告成，将诬陷益甚。」因引疾求退以要帝，帝优诏慰留。吏部阙尚书，推前尚书乔宇、杨旦；礼部尚书亦缺，推侍郎刘龙、温仁和。仁和以俸深争。璁言宇、旦乃杨廷和党，而仁和亦不宜自荐。帝命大臣休致者，非奉诏不得推举，宇等遂废。
璁积怒廷臣，日谋报复。会山西巡按马钅录治反贼李福达狱，词连武定侯郭勋，法司谳如钅录拟。璁谗于帝，谓廷臣以议礼故陷勋。帝果疑诸臣朋比，乃命璁署都察院，桂萼署刑部，方献夫署大理，覆谳，尽反其狱，倾诸异己者。大臣颜颐寿、聂贤以下咸被搒掠，钅录等坐罪远窜。帝益以为能，奖劳之便殿，赉二品服，三代封诰。京察及言官互纠，已黜御史十三人，璁掌宪，复请考察斥十二人。又奏行宪纲七条，钳束巡按御史。其年冬，遂拜礼部尚书兼文渊阁大学士入参机务，去释褐六年耳。
杨一清为首辅，翟銮亦在阁，帝侍之不如璁。尝谕璁：「朕有密谕毋泄，朕与卿帖悉亲书。」璁因引仁宗赐杨士奇等银章事，帝赐璁二章，文曰「忠良贞一」，曰「绳愆弼违」，因并及一清等。璁初拜学士，诸翰林耻之，不与并列。璁深恨。及侍读汪佃讲《洪范》不称旨，帝令补外。璁乃请自讲读以下量才外补，改官及罢黜者二十二人，诸庶吉士皆除部属及知县，由是翰苑为空。七年正月，帝视朝，见璁、萼班兵部尚书李承勋下，意嗛之。一清因请加散官，乃手敕加二人太子太保。璁辞以未建青宫，官不当设，乃更加少保兼太子太保。《明伦大典》成，复进少傅兼太子太傅、吏部尚书、谨身殿大学士。一清再相，颇由璁、萼力，倾心下二人。而璁终以压于一清，不获尽如意，遂相龃龉。指挥聂能迁劾璁，璁欲置之死。一清拟旨稍轻，璁益恨，斥一清为奸人鄙夫。一清再疏引退，且刺璁隐情。帝手敕慰留，因极言璁自伐其能，恃宠不让，良可叹息。璁见帝忽暴其短，颇愧沮。
八年秋，给事中孙应奎劾一清、萼并及璁，其同官王准复劾璁私参将陈В顺狻ｈ蛐菡咴伲识嘁踮磺澹勰税丸６轮新紧痈篡榔渖米魍＃ǜ炊髟埂５鄞蟾形颍砧Ｇ曛涞郴翳毫ヒ磺澹⑽住ｈ械痔旖颍勖腥岁迨蛛氛倩埂Ｒ磺逅彀杖ィ赘ā�
帝自排廷议定「大礼」，遂以制作礼乐自任。而夏言始用事，乃议皇后亲蚕，议勾龙、弃配社稷，议分祭天地，议罢太宗配祀，议朝日、夕月别建东、西二郊，议祀高禖，议文庙设主更从祀诸儒，议祧德祖正太祖南向，议祈谷，议大禘，议帝社帝稷，奏必下璁议。顾帝取独断，璁言亦不尽入。其谏罢太宗配天，三四往复，卒弗能止也。
十年二月，璁以名嫌御讳请更。乃赐名孚敬，字茂恭，御书四大字赐焉。夏言恃帝眷，数以事讦孚敬。孕敬衔之，未有以发。纳彭泽言构陷行人司正薛侃，因侃以害言。廷鞫事露，旨斥其忮罔。御史谭缵、端廷赦、唐愈贤交章劾之。帝谕法司令致仕，孚敬乃大惭去。未几，遣行人赍敕召之。明年三月还朝，言已擢礼部尚书，益用事。李时、翟銮在阁，方献夫继入，孚敬亦不能专恣如曩时矣。八月，彗星见东井，帝心疑大臣擅政，孚敬因求罢。都给事中魏良弼诋孚敬奸，孚敬言：「良弼以滥举京营官夺俸，由臣拟旨，挟私报复。」给事中秦鰲劾孚敬强辨饰奸，言官论列辄文致其罪，拟旨不密，引以自归，明示中外，若天子权在其掌握。帝是鰲言，令孚敬自陈状，许之致仕。李时请给廪隶、敕书，不许。再请，乃得驰传归。十二年正月，帝复思之，遣鸿胪赍敕召。四月还朝。六月，彗星复见毕昴间，乞避位，不许。明年进少师兼太子太师、华盖殿大学士。
初，潞州陈卿乱，孚敬主用兵，贼竟灭。大同再乱，亦主用兵，荐刘源清为总督，师久无功。其后乱定，代王请大臣安辑。夏言遂力诋用兵之谬，请如王言，语多侵孚敬。孚敬怒，持王疏不行。帝谕令与言交好，而遣黄绾之大同，相机行事。孚敬以议不用，称疾乞休，疏三上。已而子死，请益力。帝报曰：「卿无疾，疑朕耳。」孚敬复上奏，不引咎，且历诋同议礼之萼、献夫、韬、绾等。帝诘责之，乃复起视事。帝于文华殿后建九五斋、恭默室为斋居所，命辅臣赋诗。孚敬及时各为四首以上。已，数召见便殿，从容议政。
十四年春得疾，帝遣中官赐尊牢，而与时言，颇及其执拗，且不惜人才以丛怨状。又遣中官赐药饵，手敕言：「古有剪须疗大臣疾者，朕今以己所服者赐卿。」孚敬幸得温谕，遂屡疏乞骸骨。命行人御医护归，有司给廪隶如制。明年五月，帝复遣锦衣官赍手敕视疾，趣其还。行至金华，疾大作，乃归。十八年二月卒。帝在承天，闻之伤悼不已。
孚敬刚明果敢，不避嫌怨。既遇主，亦时进谠言。帝欲坐张延龄反，族其家。孚敬诤曰：「延龄，守财虏耳，何能反？」数诘问，对如初。及秋尽当论，孚敬上疏谓：「昭圣皇太后春秋高，卒闻延龄死