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后复恚朝选不附反律，谋杀朝选。
三年（己巳，一五六九）九月，上大阅于京营教场，敕谕戎政官及诸吏卒。先是，给事中骆问礼言：「大阅非今时所急，不必仰烦圣驾。」居正力持其说，上遂行之。
四年（庚午，一五七０）十二月，大学士张居正秩满，进兼太子太傅、吏部尚书，进少傅，兼建极殿大学士。
六年（壬申，一五七二）春正月，进大学士张居正少师。
五月，上不豫。己酉，大渐，召阁臣高拱、张居正、高仪至干清宫受顾命。上倚坐御榻，皇后及皇贵妃咸侍，东宫立于左。上困甚，太监冯保宣顾命曰：「朕嗣统方六年，今疾甚，殆不起，有负先帝付托。东宫幼冲，以属卿等。宜协辅，遵守祖制，则社稷功也。」拱等泣拜而出。翼日上崩。
六年甲子，皇太子即位，年始十岁，时太监冯保方居中用事，矫传大行遗诏云：「阁臣与司礼监同受顾命。」廷臣闻之俱骇。一日，内使传旨至阁。拱曰：「旨出何人？上冲年，皆若曹所为，吾且逐若曹矣。」内臣还报，保失色，谋逐拱。拱与居正俱负气不相下，居正乃结保自固。时台谏交劾保，必欲斥之。而高拱自以与居正及高仪同与凭几，每慷慨收宫府权曰：「老臣谬膺托孤，不敢不竭股肱。凡内降命敕，府部章奏，自合公听并观。有传奉中旨，所司按法覆奏，白老臣折衷之，以复百官总已之义。」拱内虑冯保专恣，与居正、仪谋去之。居正阴泄之保，乃与保谋去拱。
六月既望，庚午昧爽，拱在直，居正引疾。召诸大臣于会极门，促居正至，拱以为且逐保也。保传皇后、皇贵妃皇帝旨曰：「告尔内阁、五府、六部诸臣。大行皇帝宾天，先一日，召内阁三臣御榻前，同我母子三人，亲受遗属曰：『东宫年少，莱尔辅导。』大学士拱，揽权擅政，夺威福自专，通不许皇帝主管，我母子日夕惊惧。便令回籍闲住，不许停留。尔等大臣，受国厚恩，如何阿附权臣，蔑视幼主！自今宜洗涤忠报，有蹈往辙，典刑处之！」拱即日出朝门，得一牛车，立而附载，缇骑兵番踉跄追逐，丧厥资斧，大臣去国，以为异闻。拱去，居正为乞驰驿，乃传归。而高仪未几亦卒以病死，居正裒然首辅矣。
辛酉，上御平台，召张居正慰劳之曰：「皇考屡称先生忠臣。」居正倾首泣谢曰：「今国家要务，惟在遵守旧制，不必纷更。至于讲学亲贤，爱民节用，又君道所先，乞圣明留意。」上曰：「善。」随赐酒馔银币。居正既柄政，慨然以天下为己任，中外想望丰采，一意尊主权，课吏实。尝言：「高皇帝得圣之威者也。世宗能识其意，是以高卧法宫之中，朝委裘而不乱。今上，世宗孙也，奈何不法祖！」具诏草请于上，召群臣廷饬之，百寮惕然。
八月，张居正请开经筵，复请更定常朝日期，御门听政。俱从之。上遂御文华殿，日讲以为常。
十一月，太监崔敏请买金珠宝石。居正上言：「前六月间，奉命停止，今忽有此举，是前诏不信也。乞暂停之，以苏民力。」因封还敏疏，遂报罢。十二月，张居正进《帝鉴图说》。上见捧册进，喜动颜色，遽起立，命左右展册。居正从旁指陈大义，上应如响。因即宣付史馆，赐居正银币。一日，上御文华殿讲毕，览至汉文帝劳军细柳事。居正因言：「皇上当留意武备。祖宗以武功定天下，承平日久，武备日弛，不可不及早讲求也。」上称善。
甲戌，张居正奏请明年正月上旬，即御殿日讲。但先帝丧未期，勿设宴，并免元夕灯火。上曰：「已早停止。每侍圣母膳，甚简素。或逢节日，具果宴，不设乐。」居正称善。寻谕光禄卿免节间供应七百余金。
戊寅，张居正上言：「制敕宜尚简严，近来过为夸侈。臣谀其君，犹谓之佞，况以上谀下乎！乞戒代言诸臣，复古从实，毋坏制体。」从之。
神宗万历元年春正月辛卯，命成国公朱希忠、大学士张居正知经筵事。上甚敬礼居正，每日御经筵，居正以诗书入，在文华殿后，张小幄，造膝密语。一日，居正在直庐感病，上御暖阁，亲调椒汤赐之。盛暑御讲，上就居正立处，令内使摇扇。隆冬进讲，以毡片铺地。
庚子，早朝。上出干清宫，见一无须男子，伪作宦者状，袖有佩刀，趋走惶遽。左右执之，冯保立鞫之。曰：「南兵王大臣。」问：「奚自？」曰：「自总兵戚继光来。」保使密报居正。而居正令附保耳曰：「戚公方握南北军，禁无妄指，可借以除高氏。」保故甘心陈内监洪，已逮洪，锢禁狱，令大臣供之矣。先是，大臣为戚帅三屯营南兵，不遂，流落都下。为人巧捷便佞，一中贵昵之。至是，令称拱使，改籍武进县。即令厕卒辛儒，衣大臣蟒袴，予二剑，剑首饰猫精异宝，送系厂中。入以闻，请究主使人。居正亦上疏如保意。上即付保鞫。保令辛儒屏语大臣曰：「第言高相君怨望，使汝来刺。愿先首免罪，即官汝锦衣，赏千金。不然，重榜掠死矣。」因使儒畀大臣金，美饮食之。儒日与大臣狎款，即令诬拱家人为同谋。狱具，保飞发五校械拱仆。而居正前疏传中外，口语籍籍，谓且逮拱。居正乃密谋于吏部尚书杨博。博曰：「迫之恐起大狱。抑上神圣英锐，持公平察。高公虽粗暴，天日在上，安得有此！」居正面赤不怿。会大理少卿李幼孜者，居正乡人，亦舆疾告居正曰：「公奈何为此？恶名污青史矣。」居正强应曰：「吾为此事，忧不如死，何谓我为？」居正禁科、道官不得有言。而御史钟继英上疏不敢明言，暗指之。居正怒，拟旨诘问。左都御史葛守礼语杨博：「过张公，必诤之。」博曰：「向已告矣。」守礼曰：「舆望属公，谓公能不杀人媚人耳。大狱将起，公奈何以己告为解？」即共过居正。居正曰：「东厂狱具矣。同谋人至，即疏处之耳。」守礼曰：「守礼敢附乱臣党耶！愿以百口保高公。」居正默不应。博曰：「愿相公持公议，扶元气，厂中宁有良心？倘株连者众，事更有不可知者。」居正坚不承。博与守礼因历数先朝政府，同心辅政，及贵溪、分宜、华亭、新郑递相倾轧，相名坐损，可为殷鉴。居正愤曰：「二公意我甘心高公耶？」奋入内，取厂中揭帖投博曰：「是何与我？」揭帖有居正窜改四字，曰「历历有据」，而居正忘之。守礼识居正手迹，笑而纳诸袖。居正觉曰：「彼法理不谙，我为易数字耳。」守礼曰：「机密重情，不即上闻，先政府耶？吾两人非谓相公甘心高公，以回天非相公不能。」居正揖谢曰：「苟可效，敢不任，第何以善后？」博曰：「相公患不任耳，任则何难善后！须得一有力世家，与国休戚者，乃可委治。」居正悟，始言上前度处之。上即命冯保与左都御史葛守礼、都督朱希孝会审。而希孝惧，与其兄成国公希忠相对泣曰：「谁画此策也，以覆吾宗。」急诣居正请命。居正曰：「第见冢宰大中丞。」希孝泣谒博，博曰：「欲借公全朝廷宰相体耳，何忍以身家陷公。顾亦何难，公第使善诇校尉入狱，讯刀剑口语所从来，杂高家仆稠众中，令别识。且问见高公何所？今在何地？立辨矣。」希孝如博言，使善诇校尉密询大臣何自来？则来自保所，语尽出保口。校尉即告大臣：「入宫谋逆者，法族。奈何甘此？若吐实，或免罪。」大臣茫然哭曰：「始绐我主使者罪大辟，自首无恙，官且赏。岂知当实言。」适高家仆逮至，希孝杂诸校中，令扬色，大臣不辨也。
及会审，风霾大晦，寻雨雹不止。东厂理刑白一清者，谓保初问官二千户曰：「天意若此，可不畏乎？高相国顾命大臣，本无影响，强我诬之。我辈皆有身家，异日宁免诛戮耶？」皆曰：「冯公已为且词，固有阴持之者，奈何？」一清曰：「东厂机密重情，安得送阁改乎？」顷之，天稍明，出大臣会问。故事，先杂治。大臣呼曰：「故许我富贵，何杂治也？」冯保即问曰：「谁主使者？」大臣瞪目仰面曰：「尔使我，乃问也？」保气夺，强再问：「尔言高相国，何也？」曰：「汝教我，我则岂识高相国？」希孝复诘其蟒袴刀剑，曰：「冯家仆辛儒所予。」保益惧。希孝曰：「尔欲污狱使耶！」遂罢。保密饮大臣生漆酒，瘖之，而内以拱行刺事上闻。有殷内监者，年七十余，奏上曰：「高拱故忠臣，何为有此？」随顾保曰：「高胡子是正直人。张居正故怀忮刻，必杀之。我辈内官