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卡斯特利奥访问了加尔文，这是一个神学家为得到同行的许可而叩另一个神学家的门。但令加尔文恼火的是，他竟不承认经加尔文批准，并且是它的共同作者和写了序言的法文《圣经》译本是惟一钦定的法文译本，而要出版自己的新译本。加尔文好不容易没有露出愠色，而提出了一个先决条件，让他先读译本，并对不合适的部分作出修改后准予发给出版许可。
虽然卡斯特利奥从来不像加尔文经常做的那样，宣称自己的意见是惟一正确的，他在该书的序言里坦率地承认他并不全部了解《圣经》的章节，提醒读者不要过分相信他的译本。又说《圣经》是一部晦涩难解的书，充满了矛盾，新译本所能提供的，不过是一种解释，而不是毫无疑义的真理。但是，他把自己的个人独立同样看作是无价之宝。他知道，作为一个希伯莱语言学家，一个希腊语言学家，一个有学问的人，他并不逊于加尔文，因而把这玄虚的检查制度，以及根据独裁要求去加工“提高”看作是背离。在一个自由的共和国里，学者与学者，神学家与神学家应当平起平坐，他不想作为学生屈居在加尔文之下，或者允许他的著作像学校教师批改练习那样被删改。但他希望找出一条摆脱窘境的路，而不开罪于他非常尊敬的加尔文。他愿意在加尔文认为合适的时间，去为他朗读原稿，并宣称准备尽一切可能从加尔文的忠告和建议中得益。但是，加尔文反对协商和妥协。他不提建议，只是命令，直截了当地拒绝了卡斯特利奥的建议。
第一次交锋，加尔文认识到卡斯特利奥在精神和宗教事务上不会不置一辞而屈服。意识到此人是他独裁的永无休止的敌手。所以，从这一刻起，加尔文决定要抓住这个机会赶走那只为自己的良心服务而不服从别人命令的人。加尔文对卡斯特利奥的迫害开始了。迫害经历了两个阶段，第一阶段是“驱逐出境”，第二阶段是“彻底消灭”。
一五四三年十二月十五日日内瓦市政会通过一项一致同意的决议，任命卡斯特利奥为新教传教士。这一任命立即遭到了加尔文的反对。理由是卡斯的《圣经》译本中，有两段与加尔文的有些不同。一是他认为《圣经》中所赞美的女子——书拉密的赞美诗，不是神圣的而是一首不圣洁的世俗情诗；二是对耶稣降入地狱的解释与加尔文不同。对于如此无关宏旨的分歧，市政会要求双方进行公开辩论，以求解决。在会上卡斯特利奥猛烈地攻击使加尔文大为惊诧。但他保持平静，没有反击。一方面加尔文是一个现实主义者，懂得克制；另一方面他注意到卡斯特利奥的发言对到会者有何等的印象，反击是不合适的。
对加尔文，真正重要的事并不是神学上的分歧，而是不同政见。所以，他要把卡斯特利奥送上世俗的法庭，而不是被传到宗教法庭。这样，一件道德上的争执变成了惩戒性的程序。在提交市政会的控告中说：“卡斯特利奥破坏牧师的威望。”市政会对此漠然置之，只给以“训斥”了之。但任命传教士的提名暂行停止。这时，卡斯特利奥认识到在加尔文独裁统治下，日内瓦不会有自由，便请求市政会解除了他的职务，从日内瓦重又回到巴塞尔。
在他辞去神学院院长的日子里，为了活着，为了养家，他夜以继日地工作，一个最伟大的学者，被迫做雇工的活。长期的匮乏，使他心力交瘁。即使如此，他从来未曾忘记他终身的事业：把《圣经》翻译成拉丁文和法文。他没有一天，没有一夜不工作，从来不知道旅游的欢乐、消遣的欢欣，甚至不知道名誉、财富等世俗的报酬。他宁愿接受无休止贫困的苦味，宁愿丧失睡眠的机会，也不愿对他的良心的不忠实。为言论的不可侵犯，意志的不可破坏而斗争，是他一生最最神圣的事业。
加尔文和卡斯特利奥，每一方都是不妥协的敌手。他们不能在同一城市，同一精神领域共同生活一天。虽然他们不在一个城市，一在日内瓦，一在巴塞尔，但彼此密切地注视着。这是一种哲学同另一种哲学的根本结仇，永远不能达成妥协。但他们二人的关系从紧张到激化，需要添加剂，这添加剂就是加尔文燃起火把，烧死塞维特斯。卡斯特利奥现在是骨鲠在喉一吐为快了。也是他对加尔文作生死搏斗的时候了。从这时候起，迫害进入第二阶段，“彻底消灭”。但卡斯特利奥决不等死，他反迫害的理论武器是《论异端》《答加尔文书》和《悲痛地向法兰西忠告》。
卡斯特利奥认识到在加尔文的独裁恐怖下，如果采取公开对抗，这正义的呼吁，甚至在当天就会被专政禁令所挫败。必须以机巧来对抗暴力，于是卡斯特利奥化名“马丁路斯·比利阿斯”出了一本《论异端》的书。此书采用科学和神学论文的形式，把博学的基督教士和其他权威人士有关异端及其是否应该迫害的论述汇编在一起，尤其引人注意的是，它插入加尔文在受迫害时反对迫害的文字，其一是在加尔文署名的文章中说：“使用武器对付被教会逐出的人，并否认他们拥有全人类共同的权利是反基督教义的。”其二是《基督教原理》一书中加尔文写到“把异端处死是罪恶的，用火和剑结束他们的生命是反对人道的所有原则的。”（当然，《原理》二版时，上面的话，被小心地修改过）现在的加尔文被从前的加尔文谴责为违反基督教义的人，这是加尔文特别恼怒和不能允许的。
在关于对纯粹思想上触犯的异端是否应加以迫害、处死时，卡斯特利奥质问道：“异端这一术语的真正含义是什么？”他回答说：“我不相信所有名为异端的是真正的异端……这一称号在今天已变得如此荒谬，如此可怖，具有如此耻辱的气氛，以致于如果有人要去掉他的一个私仇，最容易的方法就是控告这人是异端。一旦其他人听到这可怕的名字，他们就吓得魂飞魄散，掩耳不迭，就会盲目地不仅对被说成是异端的，而且对那些胆敢为他讲一句好话的人进行攻击。”
他进一步指出，加尔文关于什么是异端时，宣称《圣经》是惟一的法律文件。但是在《圣经》里却找不到这个词。“因为，首先要存在着一个教义的系统、一个正教、一个统一的教义，‘异端’这个词才得以流传”。可是，在五花八门的解释中，我们怎样才能确定什么是“真实的”基督教义，或什么是上帝旨意的“正确”解释呢？我们能够从天主教的、路德派的、再洗礼派的或加尔文派的注释中找到异端的定义吗？在宗教事务上，有没有这样一个绝对确定的、使《圣经》放之四海而皆准的东西？对一个天主教徒来说，一个加尔文派教徒当然是一个异端，同样，对一个加尔文派教徒来说，一个再洗礼派教徒，当然也是一个异端。一个人在法国是一个真正的信徒，而在日内瓦却是一个异端。反之亦然。凡在一个国家里将成为一个处火刑的罪犯，而在他的邻邦却被推戴为烈士。所以，卡斯特利奥说，“当我思考什么是真正的异端时，我只能发现一个标准：我们在那些和我们观点不同的人们的眼里都是异端。”
一方面塞特维斯受难的形象，对异端的大量迫害，驱使卡斯特利奥不能把自己的书只限制或局限于书生气的质问上，而是从书叶中抬起头来，去寻找究竟是哪些人在煽动如此暴虐而又自命为上帝的仆人，哪些人又徒劳地为自己的不宽容辩护。另一方面，《论异端》的出版和影响，使日内瓦的独裁者闻风丧胆。
当加尔文听到来自巴塞尔的消息，得知整个世界竟然敢于公开讨论处决塞维特斯一事，还没有来得及读一读《论异端》这本书，就写信告诫瑞士各宗教会议禁止此书流通，特别不能再讨论了。一声令下，日内瓦同声喊出了“异端”！“一个新的异端出现了”！他们要将这“地狱”之火在蔓延开来之前，一定要将其扑灭！另一方面加尔文认识到塞维特斯的殉难，对他比这位西班牙学者的生命和著作更为危险。于是加尔文便为他杀死异端而写了一份《保卫三位一体的真正信仰反对塞维特斯可怕的错误》（以下简称《保卫》）的辩护书，尽管他煞费苦心，拉上日内瓦所有教士在这份宣言上签名，但他，一方面把杀人的责任推给当局，另一方面证明市政会有权消灭那个魔鬼。这样，加尔文用一只手洗涮掉杀害塞维特斯的个人责任，用另一只手却制造了证据为当局开脱罪责。辩护词变