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允，仍视司业事。二十六年，召为左庶子，充皇长子侍班官。矿税横行，向高上疏，引东汉西邸聚钱事为鉴，不报。寻擢南京礼部右侍郎。久之，改吏部。再陈矿税之害，又请罢辽东税监高淮，语皆切至。妖书狱兴，移书沈一贯力谏。一贯不悦，以故滞南京九年。后一贯罢，沈鲤亦去，硃赓独当国。帝命增阁臣。三十五年五月，擢向高礼部尚书兼东阁大学士，与王锡爵、于慎行、李廷机并命。十一月，向高入朝，慎行已先卒，锡爵坚辞不出。明年，首辅赓亦卒，次辅廷机以人言久杜门，向高遂独相。
当是时，帝在位日久，倦勤，朝事多废弛，大僚或空署，士大夫推择迁转之命往往不下，上下乖隔甚。廷臣部党势渐成，而中官榷税、开矿，大为民害。帝又宠郑贵妃，福王不肯之国。向高用宿望居相位，忧国奉公，每事执争效忠荩。帝心重向高，体貌优厚，然其言大抵格不用，所救正十二三而已。东宫辍讲者五年，廷臣屡请不得命。三十七年二月，向高择吉以请，亦不报。自是岁春秋必恳请，帝皆不纳。贵妃王氏，太子生母也，薨四日不发丧。向高以为言，乃发丧。而礼官上其仪注，稽五日不行。向高复争之，疏乃下。福王府第成，工部以之国请，向高拟旨上。帝不发，改明春。及期迫，向高请先饬仪卫舟车，帝不纳。四十一年春，廷臣交章请，复谕改明春。已，忽传旨，庄田非四万顷不行，廷臣大骇。向高因进曰：“田四万顷，必不能足，之国且无日，明旨又不信于天下矣。且王疏引祖制，而祖制无有是事。曩惟世宗时景王有之。景王久不之国，皇考在裕邸，危疑不安，此何可效也？”帝报曰：“庄田自有成例，且今大分已定，何猜？”向高因疏谢，言：“皇考时，名位虽未正，然讲读不辍，情意通。今东宫辍讲八年，且不奉天颜久，而福王一日两见，以故不能无疑。惟坚守明春期，而无以庄田藉口，天下疑自释。”帝报福王无一日两见事。
向高有裁断，善处大事。锦衣百户王曰乾者，京师奸人也，与孔学、赵宗舜、赵思圣等相讦告。刑官谳未竟，曰乾乃入皇城放砲上疏。刑官大惊，将拟曰乾死罪。曰乾遂讦奏郑妃内侍姜严山与学等及妖人王三诏用厌胜术诅咒皇太后、皇太子死，拥立福王。帝震怒，绕殿行半日，曰：“此大变事，宰相何无言？”内侍即跪上向高奏。奏言：“此事大类往年妖书，然妖书匿名难诘，今两造具在，一讯即情得。陛下当静处之，稍张皇，则中外大扰。至其词牵引贵妃、福王，尤可痛恨。臣与九卿所见皆同，敢以闻。”帝读竟太息曰：“吾父子兄弟全矣。”明日，向高又言：“曰乾疏不宜发。发则上惊圣母，下惊东宫，贵妃、福王皆不安。宜留中，而别谕法司治诸奸人罪，且速定明春之国期，以息群喙，则天下帖然无事。”帝尽用其言，太子、福王得相安。贵妃终不欲福王之国，言明年冬太后七十寿，王宜留庆贺。帝令内阁宣谕。向高留上谕弗宣，请今冬预行庆寿礼，如期之国。帝遣中使至向高私邸，必欲下前谕。向高言：“外廷喧传陛下欲假贺寿名留福王，约千人伏阙请。今果有此谕，人情益疑駴，将信王曰乾妖言，朝端必不静。圣母闻之，亦必不乐。且潞王圣母爱子，亦居外籓，何忄卷忄卷福王为？”因封还手谕。帝不得已从之，福王乃之国。
向高尝上疏言：“今天下必乱必危之道，盖有数端，而灾伤寇盗物怪人妖不与焉。廊庙空虚，一也。上下否隔，二也。士大夫好胜喜争，三也。多藏厚积，必有悖出之衅，四也。风声气习日趋日下，莫可挽回，五也。非陛下奋然振作，简任老成，布列朝署，取积年废弛政事一举新之，恐宗社之忧，不在敌国外患，而即在庙堂之上也。”其言绝痛切。帝知其忠爱，不能行。
初，向高入阁。未几，陈用人理财策，力请补缺官，罢矿税。见帝不能从，乃陈上下乖离之病。两疏乞罢，帝不允。向高自独相，即请增阁臣，帝不听。及吏部尚书孙丕扬以荐贤不用求去，向高特疏请留，亦不报，遂引疾。屡谕，乃出视事。已，又言：“臣屡求去，辄蒙恩谕留。顾臣不在一身去留，而在国家治乱。今天下所在灾伤死亡，畿辅、中州、齐鲁流移载道，加中外空虚，人才俱尽。罪不在他人，臣何可不去。且陛下用臣，则当行其言。今章奏不发，大僚不补，起废不行，臣微诚不能上达，留何益？诚用臣言，不徒縻臣身，臣溘先朝露，有余幸矣。”帝不省。京师大水，四方多奏水旱。向高又言：“自阁臣至九卿台省，曹署皆空，南都九卿亦止存其二。天下方面大吏，去秋至今，未尝用一人。陛下万事不理，以为天下长如此，臣恐祸端一发，不可收也。”帝亦不省。四十年春，向高以历代帝王享国四十年以上者，自三代迄今止十君，劝帝力行新政。因复以用人行政请，亦不报。向高志不行，无月不求去，帝辄优旨勉留。向高复言：“臣进退可置不问，而百僚必不可尽空，台谏必不可尽废，诸方巡按必不可不代。中外离心，辇毂肘腋间，怨声愤盈，祸机不测，而陛下务与臣下隔绝。帷幄不得关其忠，六曹不得举其职，举天下无一可信之人，而自以为神明之妙用，臣恐自古圣帝明王无此法也。”
先是，向高疾，阁中无人，章奏就其家拟旨者一月。及是，向高坚卧益久，即家拟旨如前，论者以为非体，向高亦自言其非，坚乞去。帝卒不命他相，遣鸿胪官慰留。至帝万寿节，始起视事。其后，向高主癸丑会试，章奏皆送闱中，尤异事云。帝考选科道七十余人，命久不下。向高恳请数十疏，越二年乃下。言官既多，攻击纷起。帝心厌之，章悉留中。向高请尽付所司，定其去留。因言：“大臣者，小臣之纲。今六卿止赵焕一人，而都御史十年不补，弹压无人，人心何由戢？”帝但责言官妄言，而大僚迄不补。向高请增置阁臣，章至百余上，帝始用方从哲、吴道南。向高疏谢，因引退，优诏不允。
四十二年二月，皇太后崩。三月，福王之国。向高乞归益数，章十余上。至八月，允其去。向高以三载考绩，进太子太保、文渊阁大学士；叙延绥战功，加少保兼太子太保，改户部尚书、武英殿；一品三载满，加少傅兼太子太傅，改吏部尚书、建极殿。至是，命加少师兼太子太师，赐白金百，彩币四，表里大红坐蟒一袭，遣行人护归。
向高在相位，务调剂群情，辑和异同。然其时党论已大起，御史郑继芳力攻给事中王元翰，左右两人者相角。向高请尽下诸疏，敕部院评曲直，罪其论议颠倒者一二人，以警其余，帝不报。诸臣既无所见得失，益树党相攻。未几，又争李三才之事，党势乃成。无锡顾宪成家居，讲学东林书院，朝士争慕与游。三才被攻，宪成贻书向高暨尚书孙丕扬，讼其贤。会辛亥京察，攻三才者刘国缙以他过挂察典，乔应甲亦用年例出外，其党大哗。向高以大体持之，察典得无挠，而两党之争遂不可解。及后，齐、楚、浙党人攻东林殆尽。浸寻至天启时，王绍徽等撰所谓《东林点将录》，令魏忠贤按氏名逐朝士。以向高尝右东林，指目为党魁云。
向高归六年，光宗立，特诏召还。未几，熹宗立，复赐敕趣之。屡辞，不得命。天启元年十月还朝，复为首辅。言：“臣事皇祖八年，章奏必发臣拟。即上意所欲行，亦遣中使传谕。事有不可，臣力争，皇祖多曲听，不欲中出一旨。陛下虚怀恭己，信任辅臣，然间有宣传滋疑议。宜慎重纶音，凡事令臣等拟上。”帝优旨报闻。旋纳向高请，发帑金二百万，为东西用兵之需。
熹宗初政，群贤满朝，天下欣欣望治。然帝本冲年，不能辨忠佞。魏忠贤、客氏渐窃威福，构杀太监王安，以次逐吏部尚书周嘉谟及言官倪思辉等。大学士刘一燝亦力求去。向高言：“客氏出复入，而一燝顾命大臣不得比保姆，致使人揣摩于奥穾不可知之地，其渐当防。”忠贤见向高疏刺己，恨甚。既而刑部尚书王纪削籍，礼部尚书孙慎行、都御史邹元标先后被攻致仕去。向高争不得，因请与元标同罢。帝不听，而忠贤益恨向高。
向高为人光明忠厚，有德量，好扶植善类。再入相，事冲主，不能謇直如神宗时，然犹数有匡救。给事中章允儒请减上供袍服。奄人激帝怒，命廷杖。向高论救者再，乃夺俸一年。御史帅众指斥宫禁，奄人请帝出之外，以