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明太祖既平蜀，规取云南，大师皆集于辰、沅，欲并剪诸蛮以通蜀道。洪武十四年遣内臣赍敕谕乌蒙、乌撒诸部长曰：“西南诸部，自古及今，莫不朝贡中国。朕受天命为天下主十有五年，而乌蒙、乌撒、东川、芒部、建昌诸部长犹桀骜不朝。朕已遣征南将军颍川侯、左副将军永昌侯、右副将军西平侯率师往征。犹恐诸部长未喻朕意，故复遣内臣往谕。如悔罪向义，当即躬亲来朝，或遣人入贡，亟摅诚款，朕当罢兵，以安黎庶。尔共省之。”时征南将军傅友德已分遣都督胡海洋等帅师五万，由永宁趋乌撒，复自率师由曲靖循格孤山而南，以通永宁之兵，捣乌撒。时元右丞实卜闻海洋兵至，乃聚兵赤水河以拒之。及闻大军继进，皆遁。友德令诸军筑城，版ＢＥ方具，蛮寇大集。友德屯兵山冈，持重以待。既知士勇可用，乃纵兵接战。有芒部土酋率众来援，实卜兵与合，锋甚锐。大军鼓噪而前，其酋长多中槊坠马死。大军益奋，蛮众力不支，大溃，斩首三千，获马六百，实卜率众遁。遂城乌撒，克七星关以通毕节，又克可渡河，于是东川、乌蒙、芒部诸蛮震詟，皆望风降附。
十五年置东川、乌撒、乌蒙、芒部诸卫指挥使司，诏谕诸部人民。以云南已降附，宜益效顺中国，以享升平。复谕诸部长曰：“今置邮传通云南，宣率土人，随其疆界远迩，开筑道路，各广十丈，准古法，以六十里为一驿。符至奉行。”又敕征南将军友德等曰：“乌蒙、乌撒、东川、芒部诸酋长虽已降，恐大军一还，仍复啸聚。符到日，悉送其酋长入朝。”又谕以贵州已设都指挥使，然地势偏东，今宜于实卜所居之地立司，以便控制，卿其审之。”已，乌撒诸蛮复叛，帝谕友德曰：“乌撒诸蛮伺官军散处，即有此变，朕前已虑之，今果然。然云南之地如曲靖、普安、乌撒、建昌，势在必守，其东川、芒部、乌蒙，未可遽守也。且留屯大军荡埽诸蛮，戮其渠长，方可分兵守御耳。”乃命安陆侯吴复为总兵，平凉侯费聚副之，征乌撒、乌蒙诸叛蛮。并谕勿与蛮战于关索岭上，当分兵掩袭，直捣其巢，使彼各奔救其家不暇，必不敢出以抗大师。俟三将军至，破擒之。是月，副将军西平侯沐英自大理还军，会友德击乌撒，大败其众，斩首三万余级，获马牛羊万计，余众悉遁，复追击破之。帝谕友德等，师捷后，必戮其渠魁，使之畏惧。搜其余党，绝其根株，使彼智穷力屈，诚心款附，方可留兵镇守。又谕宜乘兵势修治道途，令土酋谕其民，各输粮一石以给军，为持久计。
十六年以云南所属乌撒、乌蒙、芒部三府隶四川布政使司。乌蒙、乌撒、东川、芒部诸部长百二十人来朝，贡方物。诏各授以官，赐朝服、冠带、锦骑、钞锭有差。其乌撒女酋实卜，加赐珠翠。芒部知府发绍、乌蒙知府阿普病卒，诏赐绮衣并棺殓之具，遣官致祭，归其柩于家。十七年割云南东川府隶四川布政府司，并乌撒、乌蒙、芒部皆改为军民府，而定其赋税。乌撒岁输二万石，氈衫一千五百领；乌蒙、东川、芒部皆岁输八千石，氈衫八百领。又定茶盐布疋易马之数，乌撒岁易马六千五百匹，乌蒙、东川、芒部皆四千匹。凡马一匹，给布三十疋，或茶一百斤，盐如之。实卜复贡马，赐绮钞。十八年，乌蒙知府亦德言，蛮地刀耕火种，比年霜旱疾疫，民饥窘，岁输之粮无从徵纳。诏悉免之。二十年徵乌撒知府阿能赴京。
二十一年命西平侯沐英南征。英言，东川强盛，据乌山路作乱，罪状已著，必先加兵。但其地重关衤复岭，上下三百余里，人迹阻绝，须以大兵临之。帝命颍国公傅友德仍为征南将军，英与陈醒为左桓副将军，率诸军进讨。敕友德等曰：“东川、芒部诸夷，种类皆出于罗罗。厥后子姓蕃衍，各立疆场，乃异其名曰东川、乌撒、乌蒙、芒部、禄肇、水西。无事则互起争端，有事则相为救援。若唐时阁罗凤亡居大理，唐兵追捕，道经芒部诸境，君蛮聚众据险设伏。唐将不备，遂堕其计，丧师二十万，皆将帅无谋故也。今须预加防闲，严为之备。”乌撒军民府叶原常献马三百匹、米四百石于征南将军，以资军用，且愿收集士兵从征。英等以闻，从之。复命景川侯曹震、靖宁侯叶升等分讨东川，平之，捕获叛蛮五千五百三十八人。
二十三年，乌撒土知府阿能，乌蒙、芒部土官，各遣子弟入监读书。二十七年，乌撒知府卜穆奏，沾益州屡侵其地，命沐春谕之。二十八年，户部言：“乌撒、乌蒙、芒部、东川岁赋氈衫不如数，诏已免徵。今有司仍追之，宜申明。”从之。二十九年，乌蒙军民府知府实哲贡马及氈衫。自是，诸土知府三年一入贡，以为常，或有恩赐，则进马及方物谢恩。
宣德七年，兵部侍郎王骥言，乌蒙、乌撒土官禄昭、尼禄等，争地仇杀，宜遣官按问。八年遣行人章聪、侯琏赍敕往谕，仍敕巡按与三司官往平之。设乌蒙儒学教授、训导各一员。以通判黄甫越言，元时本府向有学校，今文庙虽存，师儒未建。乞除教官，选俊秀子弟入学读书，以广文治，从之。
正统七年裁乌撒军民府通判、推官、知事、检校各一员。十一年裁乌蒙、东川知事、检校各一员，并革乌撒、乌蒙递运所。景泰元年敕谕乌撒、乌蒙诸府土官普茂等，以贵州诸苗叛乱，恐滋蔓邻近，宜戒严防守，毋听贼众诱惑，倘来逼犯，便当剿杀。时乌撒进万寿表逾期，部议宜究，诏以远人宥之。嗣后，朝贡过期及表笺不至者，朝廷率以土官多从宽贷，应赏者给其半。天顺元年，镇守四川中官陈清等奏，芒部所辖白江蛮贼千余备作乱，攻围筠连县治，敕御史项愫会镇巡官捕之。
成化十二年，乌撒知府陇旧等奏，同知刚正抚字有方，蛮民信服，今九年秩满，乞再任三年，以慰群望。从之。弘治十四年，乌撒所辖可渡河巡检司言：“自闰七月二十七日，大雷雨不止，至二十九日，水涨山崩地裂，山呜如牛吼，地陷涌出清泉数十派，冲坏庐舍桥梁及压死人口牲畜无算。又本府阿都地方，八月亦暴风雨，田土湥欢儆啻Γ勒呷儆嗳恕！�
正德十五年讨斩芒部僰蛮阿又磉等。初，芒部土舍陇寿，与庶弟陇政及兄妻支禄争袭仇杀。所部僰蛮阿又磉等乘机倡乱流劫。事闻，命镇守中官会抚按官捕治。至是，贵州参政傅习、都指挥许诏，督永宁宣抚司女土官奢爵等，讨擒阿又磉等四十三人，斩一百十九级，事乃定。
嘉靖元年命芒部护印土舍陇寿袭知府，免赴京。故事，土官九品以上，皆保送至京乃袭。时寿、政等争袭，不敢离任。朝廷以嫡故立寿，恐寿赴京而政等北隙为乱，故有是命。然政与支禄倚乌撒土舍安宁等兵力，仇杀如故。坝底参将何卿请于巡抚许廷光，发土兵二万五千人，命贵州参将杨仁等将之，受何卿节制，相机进剿政、禄佯听抚，乞缓师，而令贼党阿黑等掠周泥站、七星关，复遣阿核等纠集诸苗，剽掠毕节诸处，杀伤官军，毁官民房屋甚众。兵部言贼势猖獗，宜速征。于是可卿等进剿，斩首二百余级，俘二十余人，降其众数百，政败奔乌撒，卿檄乌撒土舍安宁、土妇奢勿擒之。安宁佯许诺，仅以阿核等尸献，竟不出政，兵久不解。都御史汤沐以闻，诏切责诸将及守巡官罪，而革何卿冠带，令剿贼自赎。
四年，政诱杀寿，夺其印。巡抚王軏、巡按刘黻各上其事。黻言从蛮情，立支禄便。軏以陇政、支禄怙终稔恶，戕朝廷命吏，罪不可赦。乃命镇巡官谕安宁，缚政、禄及诸助恶者。时政已为官军擒于水西，追获芒部印信，前后斩首六百七十四级，生擒一百六十七人，招抚白乌石等四十九寨，以捷闻。贵州巡按刘廷簠言：“乌撒所献阿核等尸，及水西所缚陇政，真伪未可信，恐首恶尚在，不无后虑，请核实。”五年，兵部奏：“芒部陇氏，衅起萧墙，骚动两省，王师大举，始克荡平。今其本属亲支已尽，无人承袭，请改为镇雄府，设流官知府统之。分属夷良、毋响、落角利之地，为怀德、归化、威信、安静四长官司，使陇氏疏属阿济、白寿、祖保、阿万四人统之。如程番府例，令三年一入朝，贡马十二匹，而以通判程洸为试知府。”
六年，芒部贼沙保等谋复珑氏，拥陇寿子胜纠众攻陷镇雄城，执程洸，夺其印，杀伤数百人，洸奔毕节。事闻，兵科给事中郑自壁等言：“镇雄初设流官