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其所上章疏，语多激切。神宗悉不付外，纯仁尽录申中书，安石大怒，乞加重贬。神宗曰：「彼无罪，姑与一善地。」命知河中府，徙成都路转运使。以新法不便，戒州县未得遽行。安石怒纯仁沮格，因谗者遣使欲捃摭私事，不能得。使者以他事鞭伤传言者，属官喜谓纯仁曰：「此一事足以塞其谤，请闻于朝。」纯仁既不奏使者之过，亦不折言者之非。后竟坐失察僚佐燕游，左迁知和州，徙邢州。未至，加直龙图阁、知庆州。
过阙入对，神宗曰：「卿父在庆著威名，今可谓世职。卿随父既久，兵法必精，边事必熟。」纯仁揣神宗有功名心，即对曰：「臣儒家，未尝学兵，先臣守边时，臣尚幼，不复记忆，且今日事势宜有不同。陛下使臣缮治城垒，爱养百姓，不敢辞；若开拓侵攘，愿别谋帅臣。」神宗曰：「卿之才何所不能，顾不肯为朕悉心尔。」遂行。
秦中方饥，擅发常平粟振贷。僚属请奏而须报，纯仁曰：「报至无及矣，吾当独任其责。」或谤其所全活不实，诏遣使按视。会秋大稔，民欢曰：「公实活我，忍累公邪？」昼夜争输还之。使者至，已无所负。邠、宁间有丛冢，使者曰：「全活不实之罪，于此得矣。」发冢籍骸上之。诏本路监司穷治，乃前帅楚建中所封也。朝廷治建中罪，纯仁上疏言：「建中守法，申请间不免有殍死者，已坐罪罢去。今缘按臣而及建中，是一罪再刑也。」建中犹赎铜三十斤。环州种古执熟羌为盗，流南方，过庆呼冤，纯仁以属吏，非盗也。古避罪谰讼，诏御史治于宁州。纯仁就逮，民万数遮马涕泗，不得行，至有自投于河者。狱成，古以诬告谪。亦加纯仁以他过，黜知信阳军。
移齐州。齐俗凶悍，人轻为盗劫。或谓：「此严治之犹不能戢，公一以宽，恐不胜其治矣。」纯仁曰：「宽出于性，若强以猛，则不能持久；猛而不久，以治凶民，取玩之道也。」有西司理院，系囚常满，皆屠贩盗窃而督偿者。纯仁曰：「此何不保外使输纳邪？」通判曰：「此释之，复紊，官司往往待其以疾毙于狱中，是与民除害尔。」纯仁曰：「法不至死，以情杀之，岂理也邪？」尽呼至庭下，训使自新，即释去。期岁，盗减比年大半。
丐罢，提举西京留司御史台。时耆贤多在洛，纯仁及司马光，皆好客而家贫，相约为真率会，脱粟一饭，酒数行，洛中以为胜事。复知河中，诸路阅保甲妨农，论救甚力。录事参军宋儋年暴死，纯仁使子弟视丧，小殓，口鼻血出。纯仁疑其非命，按得其妾与小吏奸，因会，寘毒鳖肉中。纯仁问食肉在第几巡，曰：「岂有既中毒而尚能终席者乎？」再讯之，则儋年素不食鳖，其曰毒鳖肉者，盖妾与吏欲为变狱张本，以逃死尔。实儋年醉归，毒于酒而杀之。遂正其罪。
哲宗立，复直龙图阁、知庆州。召为右谏议大夫，以亲嫌辞，改天章阁待制兼侍讲，除给事中。时宣仁后垂帘，司马光为政，将尽改熙宁、元丰法度。纯仁谓光：「去其太甚者可也。差役一事，尤当熟讲而缓行，不然，滋为民病。愿公虚心以延众论，不必谋自己出；谋自己出，则谄谀得乘间迎合矣。役议或难回，则可先行之一路，以观其究竟。」光不从，持之益竖。纯仁曰：「是使人不得言尔。若欲媚公以为容悦，何如少年合安石以速富贵哉。」又云：「熙宁按问自首之法，既已行之，有司立文太深，四方死者视旧数倍，殆非先王宁失不经之意。」纯仁素与光同志，及临事规正，类如此。初，种古因诬纯仁停任。至是，纯仁荐为永兴军路钤辖，又荐知隰州。每自咎曰：「先人与种氏上世有契义，纯仁不肖，为其子孙所讼，宁论曲直哉。」
元祐初，进吏部尚书，数日，同知枢密院事。初，纯仁与议西夏，请罢兵弃地，使归所掠汉人，执政持之未决。至是，乃申前议，又请归一汉人予十缣。事皆施行。边俘鬼章以献，纯仁请诛之塞上，以谢边人，不听。议者欲致其子，收河南故地，故赦不杀。后又欲官之，纯仁复固争，然鬼章子卒不至。
三年，拜尚书右仆射兼中书侍郎。纯仁在位，务以博大开上意，忠笃革士风。章惇得罪去，朝廷以其父老，欲畀便郡，既而中止。纯仁请置往咎而念其私情。邓绾帅淮东，言者斥之不已。纯仁言：「臣尝为绾诬奏坐黜，今日所陈为绾也，左降不宜录人之过太深。」宣仁后嘉纳。因下诏：「前日希合附会之人，一无所问。」
学士苏轼以发策问为言者所攻，韩维无名罢门下侍郎补外。纯仁奏轼无罪，维尽心国家，不可因谮黜官。及王觌言事忤旨，纯仁虑朋党将炽，与文彦博、吕公著辨于帘前，未解。纯仁曰：「朝臣本无党，但善恶邪正，各以类分。彦博、公著皆累朝旧人，岂容雷同罔上。昔先臣与韩琦、富弼同庆历柄任，各举所知。常时飞语指为朋党，三人相继补外。造谤者公相庆曰：'一纲打尽。'此事未远，愿陛下戒之。」因极言前世朋党之祸，并录欧阳修《朋党论》以进。
知汉阳军吴处厚傅致蔡确安州《车盖亭诗》，以为谤宣仁后，上之。谏官欲寘于典宪，执政右其说，唯纯仁与左丞王存以为不可。争之未定，闻太师文彦博欲贬于岭峤，纯仁谓左相吕大防曰：「此路自乾兴以来，荆棘近七十年，吾辈开之，恐自不免。」大防遂不敢言。及确新州命下，纯仁于宣仁后帘前言：「圣朝宜务宽厚，不可以语言文字之间暧昧不明之过，诛窜大臣。今举动宜与将来为法，此事甚不可开端也。且以重刑除恶，如以猛药治病，其过也，不能无损焉。」又与王存谏于哲宗，退而上疏，其略云：「盖如父母之有逆子，虽天地鬼神不能容贷，父子至亲，主于恕而已。若处之必死之地，则恐伤恩。」确卒贬新州。
大防奏确党人甚盛，不可不问。纯仁面谏朋党难辨，恐误及善人。遂上疏曰：「朋党之起，盖因趣向异同，同我者谓之正人，异我者疑为邪党。既恶其异我，则逆耳之言难至；既喜其同我，则迎合之佞日亲。以至真伪莫知，贤愚倒置，国家之患，率由此也。至如王安石，正因喜同恶异，遂至黑白不分，至今风俗，犹以观望为能，后来柄臣，固合永为商鉴。今蔡确不必推治党人，旁及枝叶。臣闻孔子曰：'举直错诸枉，能使枉者直。'则是举用正直，而可以化枉邪为善人，不仁者自当屏迹矣。何烦分辨党人，或恐有伤仁化。」司谏吴安诗、正言刘安世交章击纯仁党确，纯仁亦力求罢。
明年，以观文殿学士知颍昌府。逾年，加大学士、知太原府。其境土狭民众，惜地不葬。纯仁遣僚属收无主烬骨，别男女异穴，葬者三千余。又推之一路，葬以万数计。夏人犯境，朝廷欲罪将吏。纯仁自引咎求贬。秋，有诏贬官一等，徙河南府，再徙颍昌。
召还，复拜右仆射。因入谢，宣仁后帘中谕曰：「或谓卿必先引用王觌、彭汝砺，卿宜与吕大防一心。」对曰：「此二人实有士望，臣终不敢保位蔽贤，望陛下加察。」纯仁将再入也，杨畏不悦，尝有言，纯仁不知。至是，大防约畏为助，欲引为谏议大夫。纯仁曰：「谏官当用正人，畏不可用。」大防曰：「岂以畏尝言公邪？」纯仁始知之。后畏叛大防，凡有以害大防者，无所不至。宣仁后寝疾，召纯仁曰：「卿父仲淹，可谓忠臣。在明肃皇后垂帘时，唯劝明肃尽母道；明肃上宾，唯劝仁宗尽子道。卿当似之。」纯仁泣曰：「敢不尽忠。
宣仁后崩，哲宗亲政，纯仁乞避位。哲宗语吕大防曰：「纯仁有时望，不宜去，可为朕留之。」且趣入见，问：「先朝行青苗法如何？」对曰：「先帝爱民之意本深，但王安石立法过甚，激以赏罚，故官吏急切，以致害民。」退而上疏，其要以为「青苗非所当行，行之终不免扰民也」。
是时，用二三大臣，皆从中出，侍从、台谏官，亦多不由进拟。纯仁言：「陛下初亲政，四方拭目以观，天下治乱，实本于此。舜举皋陶，汤举伊尹，不仁者远。纵未能如古人，亦须极天下之选。」又群小力排宣仁后垂帘时事，纯仁奏曰：「太皇保佑圣躬，功烈诚心，幽明共监，议者不恤国事，一何薄哉。」遂以仁宗禁言明肃垂帘事诏书上之。曰：「望陛下稽仿而行，以戒薄俗。」
苏辙论殿试策问，�