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客卿范睢后来又劝说昭王道：“秦、韩两国的地形，犬牙交错简直就像交织的刺绣一样。秦国境内伸进韩国的土地，就如同树干中生了蛀虫，人身内患了心病一样。天下的形势没有变化就罢了，一旦发生变化，给秦国造成祸患的还有谁能比韩国大呢？大王不如拢往韩国。”昭王说：“我本来就想拢住韩国，可是韩国不听从，对它该怎么办才好？”范睢回答道：“韩国怎么能不听从呢？您进兵去攻荥阳，那么韩国由巩县通成皋的道路被堵住；在北面切断太行山要道，那么上党的军队就不能南下。大王一旦发兵进攻荥阳，那么韩国就会被分割成三块孤立的地区。韩国眼见必将灭亡，怎么能不听从呢？如果韩国服帖了，那么就可乘势盘算称霸的事业了。”昭王说：“好的。”就准备派使臣到韩国去。
范睢一天比一天得到秦昭王信任，转眼间受到秦昭王的信用就有几年了，一次范睢请求昭王在闲暇方便之时进言议事说：“我住在山东时，只听说齐国有田文，从没听说齐国有齐王；只听说秦国有太后、穰侯、华阳君以及高陵君、泾阳君，从没听说秦国有秦王。独掌国家大权的称做王，能够兴利除害的称做王，掌握生杀予夺权势的称做王。如今太后独断专行毫无顾忌，穰侯出使国外从不报告，华阳君、泾阳君等惩处断罚随心所欲，高陵君任免官吏也从不请示。这四种权贵凑在一起而国家却没有危险，那是从来没有过的。人们处在这四种权贵的统治下，就是我所说的没有秦王啊。既然如此，那么大权怎么能不旁落，政令又怎么能由大王发出呢？我听说善于治国的，就是要在国内使自己的威势牢固而对国外使自己的权力集中。穰侯的使臣操持着大王的重权，对诸侯国发号施令，他又向天下遍派持符使臣订盟立约，征讨敌方，攻伐别国，没有谁不敢听命。如果打了胜仗，夺取了城地就把好处归入陶邑，国家一旦遭到困厄他便可在诸侯国中用事；如果打了败仗就会让百姓怨恨国君，而把祸患推给国家。有诗说：‘树上结果太多就要压折树枝，树枝断了就会伤害树心；封地城邑太大就要危害国都，抬高臣属就会压抑君主。’从前崔杼、淖齿在齐国专权，崔杼射中齐庄公的大腿并杀死了他，淖齿抽了齐湣王的筋又把他悬吊在庙梁上，一夜就吊死了。李兑在赵国专权，把赵武灵王囚禁在沙丘的宫里，一百天被困饿而死。如今我听说秦国的太后、穰侯专权，高陵君、华阳君和泾阳君相帮同，最终是不要秦王的，这也就是淖齿、李兑一类的人物啊。再说夏、商、周三代亡国的原因，就是君主把大权全都交给宠臣，恣意饮酒纵情游猎，不理朝政。他们授权任职的宠臣，一个个妒贤嫉能，瞒上欺下，谋取私利，从不为君主考虑，可是君主又不醒悟，因此丧失了自己的国家。如今秦国从小乡官到各个大官吏，再到大王的左右侍从，没有一个不是相国穰侯的亲信。我看到大王在朝廷孤单一人，我暗自替您害怕，在您之后，拥有秦国的怕不是您的子孙了。”昭王听了这番话如梦初醒大感惊惧，说：“说得对。”于是废弃了太后，把穰侯、高陵君以及华阳君、泾阳君驱逐出国都。秦昭王就任命范睢为相国。收回了穰侯的相印，让他回到封地陶邑去，由朝廷派给车子和牛帮他拉东西迁出国都，装载东西的车子有一千多辆。到了国都关卡，守关官吏检查他的珍宝器物，发现珍贵奇异的宝物比国君之家还要多。
秦昭王把应城封给范睢，封号称应侯。这个时候，是秦昭王四十一年（前266）。
范睢做了秦国相国之后，秦国人仍称他叫张禄，而魏国人对此毫无所知，认为范睢早已死了。魏王听到秦国即将向东攻打韩、魏两国的消息，便派须贾出使秦国。范睢得知须贾到了秦国，便隐蔽了相国的身分改装出行，他穿着破旧的衣服偷空步行到客馆，见到了须贾。须贾一见范睢不禁惊愕道：“范叔原来没有灾祸啊！”范睢说：“是啊。”须贾笑着说：“范叔是来秦国游说的吧？”范睢答道：“不是的。我前时得罪了魏国宰相，所以流落逃跑到这里，怎么能还敢游说呢！”须贾问道：“如今你干些什么事？”范睢答道：“我给人家当差役。”须贾听了有些怜悯他，便留下范睢一起坐下吃饭，又不无同情地说：“范叔怎么竟贫寒到这个样子！”于是就取出了自己一件粗丝袍送给了他。须贾趁便问道：“秦国的相国张君，你知道他吧。我听说他在秦王那里很得宠，有关天下的大事都由相国张君决定。这次我办的事情成败也都取决于张君。你这个年轻人有没有跟相国张君熟悉的朋友啊？”范睢说：“我的主人很熟悉他。就是我也能求见的，请让我把您引见给张君。”须贾很不以为然地说：“我的马病了，车轴也断了，不是四匹马拉的大车，我是决不出门的。”范睢说：我愿意替您向我的主人借来四匹马拉的大车。”
范睢回去弄来四匹马拉的大车，并亲自给须贾驾车，直进了秦国相府。相府里的人看到范睢驾着车子来了，有些认识他的人都回避离开了。须贾见到这般情景感到很奇怪。到了相国办公地方的门口，范睢对须贾说：“等等我，我替您先进去向相国张君通报一声。”须贾就在门口等着，拽着马缰绳等了很长时间不见人来，便问门卒说：“范叔进去很长时间了不出来，是怎么回事？”门卒说：“这里没有范叔。”须贾说：“就是刚才跟我一起乘车进去的那个人。”门卒说：“他就是我们相国张君啊。”须贾一听大惊失色，自知被诓骗进来，就赶紧脱掉上衣光着膀子双膝跪地而行，托门卒向范睢认罪。于是范睢派人挂上盛大的帐幕，召来许多侍从，才让须贾上堂来见。须贾见到范睢连叩响头口称死罪，说：“我没想到您靠自己的能力达到这么高的尊位，我不敢再读天下的书，也不敢再参与天下的事了。我犯下了应该煮杀的大罪，把我抛到荒凉野蛮的胡貉地区我也心甘情愿，让我活让我死只听凭您的决定了！”范睢说：“你的罪状有多少？”须贾连忙答道：“拔下我的头发来数我的罪过，也不够数。”范睢说：“你的罪状有三条。从前楚昭王时申包胥为楚国谋划打退了吴国军队，楚王把楚地的五千户封给他作食邑，申包胥推辞不肯接受，因为他的祖坟安葬在楚国，打退吴军也可保住他的祖坟。现在我的祖坟在魏国，可是你前时认为我对魏国有外心暗通齐国而在魏齐面前说我的坏话，这是你的第一条罪状。当魏齐把我扔到厕所里肆意侮辱我时，你不加制止，这是第二条罪状。更有甚者你喝醉之后往我身上撒尿，你何等的忍心啊？这是第三条罪状。但是你之所以能不被处死，是因为从今天你赠我一件粗丝袍看还有点老朋友的依恋之情，所以给你一条生路，放了你。”于是辞开须贾，结束了会见。随即范睢进宫把事情的原委报告了昭王，决定不接受魏国来使，责令须贾回国。
须贾去向范睢辞行，范睢便大摆宴席，请来所有诸侯国的使臣，与他同坐堂上，酒菜饭食摆设得很丰盛。而让须贾坐在堂下，在他面前放了一槽草豆掺拌的饲料，又命令两个受过墨刑的犯人在两旁夹着，像马一样喂他吃饲料。范睢责令他道：“给我告诉魏王，赶快把魏齐的脑袋拿来！不然的话，我就要屠平大梁。”须贾回到魏国，把情况告诉了魏齐，魏齐大为惊恐，便逃到了赵国，躲藏在平原君的家里。
范睢担任了秦相之后，王稽曾经对范睢说：“事情不可预知的有三件，毫无办法的也有三件。君王说不定那一天死去，这是不可预知的第一件事情。您突然死去，这是不可预知的第二件事情。假使我突然去，这是不可预知的第三件事情。如果君王有一天死去了，您即使因我没被君王重用而感到遗憾，那是毫无办法的。如果您突然死去了，您即使为还未报答我而感到遗憾，也是毫无办法的。假使我突然死去了，您即使因不曾及时推荐我而感到遗憾，也是毫无办法的。”范睢听了闷闷不乐，就入宫向秦王进言说：“不是王稽对秦国的忠诚，就不能把我带进函谷关；不是大王的贤能圣明，就不能使我如此显贵。如今我的官位做到了相国，爵位已经封到列候，可是王稽还仅是个谒者，这该不是他带我进关的本意吧。”秦昭王便召见了王稽，任命他做河东郡守，并且允许他三年之内可以不向朝廷汇报郡内的政治、经济情况。