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转眼又想出了一招，要郑贵妃请求万历，来个“三王并封”。
所谓“三王并封”，就是在建储之前，先把皇长子朱常洛、皇三子朱常洵和另一个皇子朱常浩三人都先封王。只要三人同日封王，彼此都别无二致，下一步就好另做手脚了。郑贵妃于是让万历交与阁臣拟旨，就在拟旨之时，外面又早风闻此事。大家细细一研究，认为这又是郑贵妃为抑制皇长子布下的一个陷阱。经过阁僚的反对，这招又不灵了。
就这样彼此你来我往互相较量了无数个回合，皇长子朱常洛已长至20岁，皇三子朱常洵也已年至16，但都还没有成婚。万历此时也被搞得精疲力尽，终于在公元1601年册立皇长子朱常洛为皇太子，并于第二年为他完了婚。郑贵妃在这一重大回合中终于惨败。
皇长子虽然已被册立了，可幕后的斗争仍在继续。郑贵妃和她的父亲郑承宪、伯父郑承恩、哥哥郑国泰比以前更起劲地在暗中搬弄是非，挖空心思要把已被册立的太子给废掉。他们又决定利用“妖书”一案，挑起事端，借以扩大影响。所谓“妖书”一案，还是在皇长子朱常洛被册立以前发生的一件案子。那时候有个刑部左侍郎叫吕坤，在他任按察使出巡山西时，写了一本名叫《闺范图说》的小书，书中所载是历代一些有贤德淑名女子的图说。恰巧内监陈矩奉诏在外收书，这本小书也在被收之列，运进宫中。万历偶尔翻见到此书，也就把它赐给了郑贵妃。赐者无意，可受者有心。郑贵妃自己又另外加上了十二个人的图说，并且为之作序，交给她的伯父郑承恩拿去刻版成书，又印了一些散发以扩大影响。给事戴士衡因为和吕坤有仇隙，便借这件事上疏弹劾吕坤假手承恩向郑贵妃进献此书，借以谄媚，勾结内宫，包藏奸诈。这时突然有人给《闺范图说》作了名为《忧危竑议》的跋，流传于世。跋文中说，吕坤撰《闺范》一书，以汉明德马皇后为首，是由于那马皇后乃是从宫女逐渐被晋封为皇后的。他的用意，很明显是在向郑贵妃献殷勤。郑贵妃之所以要刻此书其深意也实在于此，即为自己的儿子能立为太子找个先例，加以宣扬罢了。跋文还在最后说明了该文取名的含义所在，它提到吕坤曾上过名为《忧危》一疏，其疏中可以说无事不谈，但偏偏不谈论当时最为世人瞩目的立储一事，因此吕坤的用心，就此可见一二了。这篇跋文明里是冲着吕坤的，但明眼人一看便知，其锋芒是直接指向郑贵妃的。所以郑贵妃及她的家人同伙一致认定，作此文者必定是出于弹劾过吕坤的戴士衡，或曾弹劾过郑贵妃的全椒县知县樊玉衡二人之手。郑贵妃于是通过万历之手立即贬处了二人，才算罢手。
这事本来已算了结，不知是好事者还是郑贵妃的爪牙所为，又抛出一篇名叫《续忧危竑议》的文章，成了千古不解之谜。但因此案却又有很多人遭受了飞来横祸。这篇续议名义虽似老调重弹，而意指却已全非，文章核心是说太子虽然已立，但在不久的将来一定会被废掉。因为皇上是被逼无奈的情况下，不得已勉强册立太子的。这篇文章是假托一位叫“郑福成”的人与来客对答的方式而写成的。那时候皇三子朱常洵已被封为福王，从这一取名，一望便知，是暗喻郑贵妃的爱子福王必会成功之意。文中特意举一例证，来证明确有其事，万历曾经特谕一名叫朱赓的入阁为内阁大臣，这个朱赓的“赓”字，就是“更”的意思，因万历忽然有此一命不是含意很深吗？这是向世人暗示要更换太子了。大学士朱赓因文中牵扯到了自己，就寻到这篇文章让万历过目，以明心迹。万历阅过此文，不胜恼怒，立刻严令锦衣卫，一定严加侦缉，务必使主犯归案授首。此案一出锦衣卫便假公济私，借以官报私仇，屡兴大狱，使好多人，上至朝臣下至百姓都无辜受害，死于非命，最后此案竟不了了之。
郑贵妃的种种阴谋伎俩均未奏效以后，曾一度绝望过。因为还剩下一个希望，就是王皇后早日死掉。只要王皇后一死，正宫之位就非郑贵妃莫属。到时候“子以母贵”，母正位中宫，其子自然成为嫡子。这种想法是没有办法的办法，但也不是没有一点根据，王皇后身体一直不太好，加上不为万历所喜而心情抑郁，更有甚者其各种供给差极了，就是盼着她早死。可由于王皇后生性清心寡欲，态度超然，再加上李太后多方保护，居然熬到了公元1620年，只比万历早死了几个月而已。郑贵妃手段用尽，绝望之余，就要铤而走险。
公元1614年，李太后死去，顾忌再也没有了。于是郑贵妃等人采取了非常手段，这就是次年发生的著名的“梃击”案，此乃明三大案之首案。
次年五月初四傍晚，有一个不知姓名的汉子，手持枣木棍，悄悄地闯进了皇太子朱常洛居住的慈庆宫，打伤守门太监，直至大殿前檐下才被内侍抓获，扰攘多年的明末之案终于发生了。
第二天正好是端午节，皇太子急忙地把夜里发生的一切向万历启奏。万历得奏以后，就命先将罪犯交由近处法司先行审问。审理此案的巡皇城御史刘廷元上奏报初审情况大致如此：罪犯名叫张差，是蓟州（今河北蓟县）人。自称靠乞讨为生，语无伦次，若似疯癫。但是察看他的相貌，又像很狡猾的样子。因此最好还是交由法司严讯。刘廷元久历宦海，这个奏章写得很圆滑，既说张差像个疯子，又说看来很狡猾。各方面都带着点。又都不说死，可把此事顺利交出，本人落得个干净。
此案接着移交到了刑部，由郎中胡士相、员外郎赵会帧和劳永嘉三人会审。那时候太子早晚将废的传说已经流传多年，成了妇孺皆知的事了，何况郑贵妃一家又是越发显赫，上下左右，到处都有她的心腹党羽，就连当时的内阁方从哲也听从她的指使。有鉴于此，有些人习于官场，见风使舵，哪还管了什么理不理的呢。因此便抓住是疯子一点，由此串讯，说这个叫张差的原是卖柴草的人，由于柴草被人烧去，气得疯了，于四月间进京诉冤。在路上，有两个不知姓名的人和他同路，他们骗张差说，诉冤没有状子，可以拿一根木棍代替。张差信以为真，就手持木棍，从东华门潜入，一直溜进了慈庆宫门。按照律令，手持凶器，潜入宫门，应开刀问斩，何况还打伤了内侍，更应罪加一等，即刻斩决。三人把案卷送呈刑部代转，只待听候处理审批了。没想到外间对此早有所知，举朝为之大哗，奏疏再次像雪片一样飞来，都说张差入宫行凶，幕后必有操纵者，而刑部就事论事，只论张差一人，而且这样慌忙草率欲予处决，很显然是要杀人灭口，庇护幕后之凶。应请另予详审，查出元凶，以正视听，以服国人。上疏的言词还略客气些，而私人议论，都认定只有郑贵妃等人在暗中指使才有人敢做出这样的事。这使得郑贵妃一伙极为惊慌。连忙请万历给他们做主，万历想了个办法，让刑部对张差严加监管，外人一概不许过问此事，想以此封锁消息。
虽然把张差与外界隔离了，少些麻烦，可哪里晓得，纸里是包不住火的，这时候出来了一位勇敢正直的朝臣，终于把此事弄得水落石出。他就是刑部主事王之宷。王之宷在入刑部之前曾做过知县，对于审理案情，颇有手段。他虽未被委为梃击一案的审讯者。对此案没能公开审问，但既然身在刑部为官，自然总可想出些办法。他反复思考着，终于想出了一条妙计，何不请求管理牢饭，这样不就可以接近张差，并以此为诱饵，设法使张差招供呢？想好以后，王之宷就讨下了兼管牢饭的这个差事。他亲自率领狱卒给犯人一一送饭，唯独把张差放在了最后，使他早已感到饥饿难忍。当张差饥肠辘辘的时候，才眼看着王之宷等人慢慢腾腾地提一篮香喷喷饭菜走了过来。谁知走到张差跟前却让人把饭摆在一边，要张差供出实情，才能吃饭。此时的张差已经受了几次杖刑、体力早已不支，而且饭时又早已过了，在饿得再也难以忍受的情况下，语无伦次地说：“我是来告状的，你要问我什么？”又说：“打死我吧，什么都没用了！”王之宷令狱卒把饭送到张差的口边，又让两名狱卒紧紧地挟住他，不让他够到，就说：“看见啦，饭就在眼皮底下，只要实说了，马上就吃，若不然，只有饿死了！”张差经不住这一治，开始实说了。经过三番两问就已合盘托出，虽还不免有深藏不说的地方，但这些就足以说明问题